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病因学的整合概念及GBINS个性化多学科方法 用于叶酸循环遗传缺陷相关的儿童神经精神综合征临床管理 | | | | | | | | | Dmytro Maltsev（德米特罗・马尔采夫） | | | | |
原文地址：
Integrative concept of pathogenesis and GBINS personalized multidisciplinary approach to clinical management of children with neuropsychiatric syndromes, associated with genetic deficiency of folate cycle | Acta Biomedica Atenei Parmensis
--- 第1页 --- 《生物医学学报》2024年；第95卷，第4期：e2024041 DOI: 10.23750/abm.v95i4.15230 Mattioli 1885 综述 叶酸循环遗传缺陷相关儿童神经精神综合征的发病机制整合概念及GBINS个性化多学科临床管理方案 德米特罗·马尔采夫 乌克兰基辅市奥博戈莫列茨国立医科大学实验与临床医学研究所 摘要 背景与目的：儿童神经精神疾病是现代医学亟需解决的优先课题。遗传学、分子生物学及免疫学领域的科研成果，为自闭症谱系障碍（ASD）患儿的脑损伤机制提供了新的见解。结果：目前已确立以叶酸为核心的多基因遗传易感概念，即存在多系统损伤的儿童易发生神经精神综合征。本文结合该核心概念，探讨了微生物诱导的自身免疫性炎症脑病（伴神经精神临床表现）的生化及免疫依赖形成途径。基于新研究数据，本文提出针对ASD及其他神经精神综合征患儿的两种个性化多学科管理方案：第一种是Bradstreet等人（2010年）提出的方案，基于对大量实验室生物标志物的实证分析；第二种是Frye R.（2022年）提出的名为Bas-VISTOR的多学科个性化方案，该方案依据生物标志物评估结果对诊断及治疗干预进行系统化和分层管理。结论：本文提出一种经改良的个性化多学科临床管理方案——遗传-生化-免疫-神经-症状学（GBINS，个性化生物干预策略），用于治疗叶酸循环遗传缺陷相关ASD及其他神经精神综合征患儿。循证个性化多学科诊疗策略在临床实践中的成功应用，将有望为重症精神障碍患儿的临床管理带来突破，不仅为目前预后不良、无法治愈的神经精神疾病提供康复可能，还有助于遏制当前儿科人群中神经精神综合征大规模流行的严峻趋势。（www.actabiomedica.it） 关键词：自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、强迫综合征、免疫诊断、生化矫正、免疫治疗 收稿日期：2023年9月22日 录用日期：2023年12月19日 通信作者： 德米特罗·马尔采夫，医学博士 --- 第2页 --- 乌克兰基辅市奥博戈莫列茨国立医科大学实验与临床医学研究所 舍甫琴科大街13号，邮编01601 电话：+380686941817 电子邮箱：maltzev.dmytriy@rambler.ru ORCID：0000-0002-6615-3072 引言 儿童神经精神疾病的诊疗是现代医学的优先任务，其中儿童自闭症谱系障碍（ASD）的病因及发病机制研究是当前精神领域疾病研究的重点。 根据美国精神病学协会（APA）发布的《精神障碍诊断与统计手册第五版》（DSM-5），ASD是一种神经发育障碍，核心特征为社会沟通缺陷、兴趣狭窄及重复行为。Hughes等人针对美国人群的系统综述显示，1972年至2014年间，ASD的报告发病率从每1万人1例（0.01%）升至每57名儿童1例（2%），增幅达200倍，这一变化无法仅用现代医学对该病的检出率提升来解释（1）。美国疾病控制与预防中心2020年最新数据显示，当前儿童ASD发病率已达每44名儿童1例，表明该神经精神疾病的患病率仍在持续上升，态势严峻（2）。 ASD不仅会导致患儿因沟通障碍出现社会适应不良，还常伴随多种共病，包括强迫综合征、注意缺陷多动障碍、认知障碍及其他精神综合征，这些共病会加重患儿的临床症状严重程度，降低患儿及整个家庭的生活质量。Catalá-López等人近期开展的系统综述及荟萃分析纳入了27项对照临床试验，共涉及642260名儿童，结果显示ASD患儿的自然原因死亡率较健康同龄人至少高3.8倍，非自然原因死亡率高2.5倍（3）。O’Halloran等人的系统综述及荟萃分析纳入47项对照研究，结果显示至少25.2%的ASD患儿存在自杀意念，8.3%的患儿曾尝试自杀，0.2%的患儿实施了自杀行为（4）。Zheng等人的系统综述及荟萃分析覆盖涉及1950113名受试者的流行病学研究，结果显示ASD患儿的精神分裂症发病率是普通人群的3.55倍；此外，该荟萃分析中的部分研究显示，约50%初始诊断为ASD的患儿后续会出现精神分裂症表现（5）。 然而，美国食品药品监督管理局目前尚未批准任何可改变ASD疾病进程或实现患儿康复的药物。正如Frye所指出的，传统上用于ASD患儿、旨在帮助其部分适应社会环境的特殊教育项目及行为治疗，未按照循证医学要求完成足够数量、规模及设计规范的临床试验，因此其有效性尚未得到充分证实（6）。 在美国，针对ASD患儿的高强度长期教育、社会及康复项目每年造成的经济负担超过7万亿美元， --- 第3页 --- 但多数情况下干预效果仍不尽如人意（7）。不过，遗传学、分子生物学及免疫学领域的最新科研成果揭示了人类神经精神疾病的生化及免疫依赖形成途径，为ASD患儿的脑功能障碍及异常神经发育轨迹机制提供了新的认知。这使我们有理由审慎乐观地认为，在可预见的未来，通过引入遗传、生化及免疫诊断技术，以及具有神经保护作用的代谢干预和免疫治疗手段，有望攻克这一严重的精神疾病。 材料与方法 本批判性综述旨在分析并整合现有证据，明确伴多系统损伤儿童神经精神综合征发病机制中的免疫遗传学、免疫生物化学及免疫病理学特征，从而构建现代科学的患者临床管理理念。为实现这一目标，我们在国际同行评议医学期刊计量数据库PubMed中进行文献检索，检索关键词包括“自闭症谱系障碍”“强迫综合征”“注意缺陷多动障碍”，并分别与“叶酸循环遗传缺陷”“免疫遗传学方面”“生化异常”“免疫缺陷”“免疫失调”“免疫发病机制”“感染”“自身免疫”“过敏”“免疫炎症”“生化矫正”“免疫治疗”组合。同时，本综述还纳入了作者已发表的原创研究结果。在筛选文献时，优先纳入过去十年发表的荟萃分析、系统综述、双盲安慰剂对照随机临床试验，以及基于循证依据提出原创科学概念的文章；暂不纳入临床试验中期结果、读者来信、科研论文评论、带有广告性质的文章、专著章节，以及未包含详细摘要的出版物。在最终确定文献列表时，综合考量研究质量，包括是否采用随机化设计、是否使用恰当的统计分析方法、观察组样本量是否充足，以及是否存在方法学误差。初始阶段共筛选出符合纳入标准的文献215篇，经过排除标准筛选后最终保留141篇，作为本综述的研究基础。 结果与讨论 遗传因素 现有科学证据表明，遗传因素是儿童ASD及其他神经精神疾病发生的关键，但致病基因的外显率受环境因素影响，这一点在一项涵盖6413对单卵及双卵双胞胎的系统检查及荟萃分析结果中得到了证实（8）。仅4%的ASD患儿患有经典遗传性疾病（属于独立疾病单元），这类疾病由单一遗传缺陷导致，其临床表型可完全由该缺陷解释，例如脆性X综合征、结节性硬化症、雷特综合征等（9）。绝大多数ASD病例具有多基因遗传特征，涉及多个编码不同蛋白质、调控人体不同生理过程的基因。在多数ASD病例中，致病基因并非具有高外显率的严格决定性遗传，而是外显率较低的致病性基因多态性/突变所导致的多基因遗传易感。 Mpoulimari和Zintzaras基于PubMed数据库中159篇文献，对57个候选基因及128种相关多态性进行遗传关联研究，结果显示ASD表型与腺苷脱氨酶（ADA）、骨髓基质细胞抗原-1（CD157/BST1）、多巴胺D1受体（DRD1）、同源框蛋白EN2（EN2）、MET原癌基因（MET）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、溶质载体家族6成员4（SLC6A4）、25kDa突触体相关蛋白（SNAP-25）及维生素D受体（VDR）的基因缺陷存在统计学显著关联。在病例组与健康对照组的等位基因对比模型中，ASD表型与α1B肾上腺素能受体（ADRA1B）、乙酰血清素O-甲基转移酶（ASMT）、补体成分4B（C4B）、多巴胺D3受体（DRD3）、MET原癌基因（MET）、X连锁神经连接蛋白4（NLGN4）、神经连接蛋白1（NRXN1）、催产素受体（OXTR）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶PFTAIRE-1（PFTK1）、Reelin蛋白（RELN）及无CAAX框Ras样蛋白2（RIT2）的核苷酸替换存在显著关联（10）。 基于上述研究结果，与ASD相关的遗传缺陷可分为三大类：代谢紊乱、免疫紊乱及神经紊乱，分别涉及代谢过程、免疫系统功能，以及中枢神经系统（CNS）的神经发生、突触可塑性和神经递质代谢（10）。 明确与神经精神综合征患儿基因组相关的各类遗传缺陷的作用及定位至关重要。2013-2021年间的至少5项随机对照试验（RCT）系统综述及荟萃分析（覆盖8-25项试验）显示，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因多态性与儿童ASD表型相关（11-15）。2项RCT荟萃分析证实，ASD表现与MTHFR A1298C基因多态性相关（11,12），另有1项研究显示其与甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）A66G基因多态性相关（13）。Haghiri等人开展的对照临床试验纳入103名ASD患儿及130名健康对照儿童，结果显示甲硫氨酸合成酶（MTR）A2756G基因多态性与儿童ASD密切相关，携带该基因多态性的儿童患ASD的风险升高1.6倍（16）。此外，至少4项RCT系统综述及荟萃分析显示，高同型半胱氨酸血症（MTHFR C677T及类似遗传缺陷导致的一碳代谢特异性紊乱）与儿童ASD表型相关（13,17-19）。 上述数据支持以叶酸为核心的儿童ASD及相关神经精神综合征发病机制多基因遗传概念（20）。Moll和Varga将叶酸循环基因的核苷酸替换称为“突变”而非“多态性”（21），尽管这可能会引发相关临床严重程度的争议，但该观点值得学术讨论。 叶酸循环与其他生化循环及通路密切相关，这些通路的遗传损伤也可能导致相似的临床结局。James等人开展的对照临床试验纳入360名ASD患儿及250名健康对照者，对叶酸循环及功能相关代谢通路的突变/多态性进行研究，结果显示ASD与还原型叶酸载体（RFC 80G>A）、转钴胺素蛋白II（TCN2 776G>C）、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT 472G>A）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR 677C>T及1298A>C）及谷胱甘肽S-转移酶（GST M1）的基因缺陷相关（22）。 叶酸循环遗传缺陷（GDFC）被认为至少通过三种途径导致ASD的发生：①生化途径：诱导高同型半胱氨酸血症及其他相关氧化应激表现；②基因调控途径：通过DNA甲基化这一通用基因调控机制的异常，引发基因表达的表观遗传修饰改变，进而影响致病基因及正常基因的表达；③翻译后表观遗传调控途径：通过蛋白质、核蛋白及脂质的甲基化修饰，改变其功能活性。 研究证实，向致病基因添加甲基可抑制其表达，反之，健康基因的去甲基化有助于人体正常代谢过程的有效进行。当MTHFR基因多态性占主导时，可出现功能性低甲基化状态，导致原本应被抑制的不良基因大量激活；而当MTRR及MTR基因多态性占主导时，可出现高甲基化状态，导致若干正常功能重要基因被错误沉默，而这些基因的参与是人体关键生化过程正常运行的必要条件（21,23）。 由此可见，叶酸循环遗传缺陷对人体存在“生化-基因调控二元效应”。值得注意的是，在许多ASD患儿中，基因调控紊乱的影响可能强于叶酸循环遗传缺陷直接引发的生化效应。例如，Horiuchi等人对ASD患儿血液中的全基因组表达进行研究（分析11617个基因），发现117个先天及适应性免疫相关基因异常高表达、83个相关基因病理性低表达，导致免疫系统功能模式异常，进而形成免疫抵抗能力下降及免疫失调等相关病理状态，这在ASD的发病机制中具有重要意义（24）。 叶酸循环遗传缺陷引发的生化紊乱可能构成初始病理刺激，随后在其他基因的影响下被多次放大——这些基因的表达因甲基化异常及多种表观遗传紊乱而发生病理性改变。根据这些基因信号在疾病发生病理链中的定位，其产生的模块化效应可分为近端、中间及远端三类：①近端/生化模块化效应：叶酸循环相关通路（如甲硫氨酸循环、硫醇转硫化通路、嘌呤代谢、生物蝶呤-新蝶呤通路、线粒体功能障碍等）的额外突变（25-27），会在初始生化紊乱发生后立即对其产生削弱或增强作用（28）。这一发病阶段形成的复杂生化紊乱构成所谓的“中枢神经系统损伤生化途径”；多项针对特定生化紊乱的矫正治疗已被证实具有临床有效性，也进一步支持了ASD患儿脑损伤生化途径的独立性（29,30）。②中间/免疫原性调节效应：叶酸循环遗传缺陷引发的生化紊乱除具有神经毒性外，还具有免疫毒性，可导致免疫缺陷及相关免疫失调；同时，编码单个免疫因子的基因（即所谓“免疫抵抗基因”，如ADA、CD157/BST1、C4B基因）突变，以及免疫调节基因的突变，会影响免疫系统的最终状态，在免疫缺陷基础上促进特定类型免疫病理的发生（22）。这类遗传介导的效应在ASD及其他神经精神综合征患儿“中枢神经系统免疫依赖途径”的形成中具有重要作用，目前已知该途径包括感染、自身免疫、过敏及炎症四种类型，且同一患者可能同时存在多种基因变异：既存在易引发感染的免疫抵抗基因变异，又存在易引发自身免疫、免疫炎症、过敏等免疫相关并发症的免疫应答调节基因变异，其中微生物因素作为免疫耐受崩溃触发因子的作用已得到研究。例如，免疫球蛋白基因下游区域缺失可导致各类免疫球蛋白、IgG亚类及特异性抗体缺乏（31-33），进而引发A组β溶血性链球菌慢性感染等后果（34）；若同时存在肿瘤坏死因子α基因-308 G/A多态性（该基因可调控免疫炎症强度），则会形成由致风湿性链球菌诱导的大脑半球皮质下神经节自身抗原免疫耐受破坏的条件，进而引发自身免疫性皮质下脑炎，即与链球菌感染相关的儿科自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）（35）。③远端/神经源性调节效应：相关生化及免疫病理机制可导致中枢神经系统损伤，但脑损伤的最终严重程度还受神经发生、突触可塑性及神经递质交换调控基因额外突变的影响（如NLGN4、SNAP-25、DRD1基因）（22）。 因此，我们认为每个ASD及其他神经精神综合征病例都存在独特的致病基因系统——受累基因并非独立发挥作用，而是在发病的不同阶段以多种方式相互作用，显著改变初始病理信号。在分析决定ASD多基因遗传特征的个体致病基因系统时，需注意其产生的临床效应远大于各单个基因效应的简单叠加，这也证实了对ASD患者进行综合而非孤立遗传模型分析的必要性。对于临床实践而言，需开发专门的诊断基因检测面板，以便基于现有循证依据常规识别神经精神综合征患儿的个体致病基因系统；为便于临床分析，可将这类基因系统以“基因树”的形式直观呈现（见图1）。 --- 第7页 --- 图1：以叶酸为核心的疾病发病机制框架下，儿童ASD及其他神经精神综合征发病过程中个体致病基因系统的结构 生化紊乱 致病基因系统的功能异常会导致多种代谢异常，既影响中枢神经系统，也累及患儿全身（36,37）。其中，脑、免疫系统及消化器官最为易感，三者构成ASD患儿的“病理器官三联征”（1,38,39）。疾病的临床表型在很大程度上由该三联征的损伤决定，但不限于此。 总体而言，以叶酸为核心的发病机制框架下，叶酸循环及功能相关代谢通路（甲硫氨酸循环、硫醇转硫化通路、嘌呤代谢、生物蝶呤-新蝶呤通路、线粒体功能障碍等）的各类生化紊乱（25-27），可被描述为一种持续性氧化应激状态（17,18）（见图2）。 --- 第8页 --- 图2：以叶酸为核心的发病机制框架下，与儿童神经精神疾病发病相关的关键功能关联生化循环及通路示意图 Frustaci等人2012年开展的RCT荟萃分析及系统综述显示，ASD患儿存在氧化应激征象：血清中抗氧化物质谷胱甘肽（降低27%）、谷胱甘肽过氧化物酶（降低18%）、甲硫氨酸（降低13%）及半胱氨酸（降低14%）浓度下降，而氧化型谷胱甘肽浓度较正常水平异常升高45%（1）。Chen等人2021年开展的RCT荟萃分析纳入87项临床试验，涉及4928名ASD患儿及4181名健康对照儿童，结果显示与健康儿童相比，ASD患儿血清中促氧化物质（氧化型谷胱甘肽（GSSG）、丙二醛、同型半胱氨酸、S-腺苷同型半胱氨酸、一氧化氮、铜）浓度显著升高，而已知抗氧化物质（还原型谷胱甘肽（GSH）、总谷胱甘肽（tGSH）、甲硫氨酸、半胱氨酸、维生素B9、维生素D、维生素B12、维生素E、钙）的血清浓度显著降低；同时，评估人体抗氧化系统的实验室指标（GSH/GSSG、tGSH/GSSG、S-腺苷甲硫氨酸/S-腺苷同型半胱氨酸）水平也显著下降（17）。 上述RCT荟萃分析为临床实践提供了一系列可用于评估个体生化紊乱模式及相关氧化应激状态的高信息度实验室生物标志物。James等人于2006年发现，叶酸循环及功能相关代谢通路损伤可导致ASD患儿出现遗传诱导的代谢内表型，进而引发机体氧化应激（22）。针对不同代谢通路的生化紊乱进行单独分析时，若以叶酸循环损伤为主，建议检测血清中5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）、叶酸、四氢叶酸的浓度；若累及甲硫氨酸循环，则检测同型半胱氨酸、甲硫氨酸、S-腺苷同型半胱氨酸、S-腺苷甲硫氨酸的浓度；硫醇转硫化系统（谷胱甘肽通路）可通过血清中谷胱甘肽、半胱氨酸、胱硫醚、胆碱的浓度进行评估；四氢生物蝶呤代谢则可通过尿液中新蝶呤、单蝶呤、异黄蝶呤、生物蝶呤、原蝶呤、蝶呤的簇状指标进行评估（28）。需强调的是，这些实验室生物标志物并非与ASD本身直接相关，而是与研究证实的、与儿童ASD表型相关的遗传异常相关。 --- 第9页 --- 神经精神综合征患儿的遗传诱导性多代谢紊乱会形成个体特异性病理生化紊乱模式，即代谢内表型。因此，临床实践中需开发专门的实验室诊断面板，以基于叶酸核心发病机制概念分析特定代谢紊乱。明确每位患儿的个体病理生化紊乱模式是一项重要的临床任务，因为这有助于制定个体化生化矫正方案，减轻中枢神经系统损伤的生化途径，进而缓解神经精神症状。例如，近期一项对照临床试验荟萃分析证实，采用剂量为64.5-75mg/kg的甲钴胺进行特异性代谢治疗，可有效矫正叶酸循环遗传缺陷引发的特定生化紊乱，并减轻儿童ASD的临床症状（29）。另一项RCT系统检查及荟萃分析显示，长期使用剂量为0.5-1.0至6.0-9.0mg/kg/天的消旋亚叶酸钙，可有效治疗因中枢神经系统叶酸受体自身抗体导致的脑叶酸不足型ASD患儿（30）。目前已有大量对照临床试验结果证实，N-乙酰半胱氨酸、L-肉碱、白藜芦醇等多种其他关键代谢物也可成功用于特异性生化矫正（40）。Frye和Rossignol的系统综述详细探讨了ASD患儿的关键生化紊乱及矫正手段（28）。毫无疑问，随着每年新的对照临床试验结果发布，适用于ASD患儿的生化矫正推荐药物列表将不断扩充。 免疫紊乱 叶酸循环遗传缺陷及相关通路紊乱可通过引发生化、基因调控及表观遗传异常，损伤儿童免疫系统的发育及功能。Hughes等人在针对ASD患儿免疫系统紊乱的系统综述中指出，这类患儿存在细胞因子谱异常、免疫活性细胞及其亚群的绝对数和相对数异常、神经炎症征象、先天及适应性免疫系统功能紊乱、不同类别免疫球蛋白失衡及自身免疫征象（1）。部分研究结果显示，免疫因子缺陷的程度与儿童神经精神障碍的临床严重程度相关（31）。 神经精神综合征患儿的免疫状态存在双向紊乱，即部分免疫防御因子同时存在缺陷/受抑（41,42），而另一些免疫防御因子则过度表达/激活（43,44）。这种现象的原因之一可能是免疫系统各组分之间存在可自我调节的相互作用。免疫状态失衡会导致两种后果：①因缺乏抵御感染原（45）及肿瘤（46）的特定免疫因子，出现免疫抵抗能力下降；②因免疫炎症内源性调控机制异常、对多种抗原的免疫耐受维持机制受损，出现免疫失调，进而引发免疫炎症、过敏及自身免疫反应（1）。这其实就是McDougle等人于2015年提出的儿童ASD免疫介导亚型（47）。 一项对照临床试验证实了免疫状态的双向变化：ASD患儿血液中自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT）、CD8+细胞毒性T淋巴细胞数量减少，部分类别免疫球蛋白、IgG亚类血清浓度降低，中性粒细胞髓过氧化物酶功能活性减弱；同时，循环免疫复合物、CD3+及CD3+CD4+T淋巴细胞数量异常升高， --- 第10页 --- CD3⁻CD19⁺B细胞，以及水平波动的E、M、A、G4类血清抗体(48)。尽管已知不同自闭症谱系障碍（ASD）患儿的免疫状态病理改变存在异质性，但Careaga等学者提出应划分所谓的免疫内表型，这类内表型可引发多种免疫抑制并发症，且需要通过不同的免疫治疗干预手段来实现免疫纠正(49)。 目前已发现一种与GDFC相关的原发性免疫缺陷特殊类型(50)。在临床上，ASD患儿的免疫缺陷表现为五联征，包括感染性、过敏性、免疫抑制性、自身免疫性及肿瘤性表现，根据临床免疫学的理论，这些表现均属于原发性免疫缺陷表型的组成部分（图3）。 图3 基于疾病发病机制的叶酸中心论，神经精神综合征患儿中GDFC诱导的特异性免疫缺陷的发病机制及临床结局。 Mauracher等学者开展的系统性综述纳入了186篇科研文献的研究结果，明确了原发性免疫缺陷特有的免疫调节紊乱模式，其中包括自身免疫（64%）、肠道综合征（38%）、淋巴组织增生（36%）及过敏（34%的病例）(51)。GDFC患者可完全重现上述免疫调节紊乱模式。Isung等学者在2020年开展的一项大型人群研究纳入了1400万瑞典居民的医疗数据，结果显示，与未被诊断为免疫系统疾病的同龄人相比，患有原发性免疫缺陷的儿童罹患ASD的风险至少升高3.2倍。作者指出，在这类病例中，免疫机制与神经精神障碍的发病机制密切相关(18)。 根据现有数据，GDFC的临床表型具有高度一致性，这一点十分明确；GDFC在人群中分布广泛，主要影响固有免疫系统，且与人群中常见的、以固有免疫保护成分受损为主的遗传性免疫缺陷——甘露糖结合凝集素原发性缺陷具有相关性（表1）。 表1 人类GDFC与甘露糖结合蛋白缺陷的临床表型对比 |指标|GDFC|甘露糖结合蛋白缺陷| | ---- | ---- | ---- | |感染性综合征|对链球菌和疱疹病毒的抵抗力下降(52,53)|易发生链球菌感染(54)、疱疹病毒感染(55)| |自身免疫综合征|类风湿性关节炎(56-58)、系统性红斑狼疮(58)、风湿性心脏病(60)、脊柱关节炎(61,62)等(63)|类风湿性关节炎(64)、系统性红斑狼疮(65)、风湿性心脏病(66)、脊柱关节炎(61)| |过敏性综合征|支气管哮喘(67)、特应性反应(68)|支气管哮喘、特应性反应(69)| |精神科病变|双相情感障碍、抑郁症、精神分裂症(70,71)|双相情感障碍、惊恐发作、精神分裂症(72)| |神经退行性病变|阿尔茨海默病(72)|阿尔茨海默病(73)| |肿瘤性综合征|急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、肝细胞癌等(74-79)|急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、肝细胞癌等(80)| |免疫炎症性病变|非特异性溃疡性结肠炎(81)|非特异性溃疡性结肠炎(82)| |其他遗传性病变加重|唐氏综合征的发病及病情加重风险升高(83)|唐氏综合征病情加重(84)| |血管病变|动脉粥样硬化及相关并发症(85)|动脉粥样硬化及相关并发症(86)| |不育症|多次自发性流产(87)|多次自发性流产(88)| |凝血功能障碍|血栓形成倾向(89)|血栓形成倾向(88)| 在临床实践中，需根据免疫紊乱的类型对神经精神综合征患儿进行分组，以明确GDFC诱导的免疫缺陷所对应的个体免疫内表型。这是因为不同的免疫状态紊乱可与不同的感染因素、外部并发症及相关临床结局相关，且需要采取不同的免疫治疗方案。例如，自然杀伤细胞（NK）、自然杀伤T细胞（NKT）、CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞的缺陷与疱疹病毒感染再激活相关，免疫球蛋白及其亚类的缺陷与链球菌感染相关，而髓过氧化物酶缺陷则与念珠菌病相关，这些都会影响感染综合征的性质及相关的免疫依赖表现(52)。 事实上，GDFC患儿的免疫缺陷需要进行免疫纠正，近期一项对照临床试验证实，联合使用Propes和Inflamafertin进行免疫治疗是开发有效免疫治疗方案、纠正ASD患儿细胞免疫紊乱的第一步；而Frye和Rossignol在2021年开展的系统性综述及 meta分析结果显示，对于这类患儿出现的低免疫球蛋白血症、IgG亚类缺陷及特异性抗体缺乏，可通过低剂量或中剂量静脉注射免疫球蛋白治疗有效纠正(33)。 ## 感染因素 由于免疫功能受损，ASD及其他神经精神综合征患儿的免疫抵抗力下降，这意味着他们对多种感染病原体的易感性增加，而这些病原体是导致此类患儿神经系统受损的首要免疫依赖因素。目前认为，并非所有ASD患儿的感染易感性均升高，但对于存在免疫抵抗力下降及相关免疫调节紊乱征象的患儿，这种现象确实存在。 目前，ASD患儿中微生物诱导的中枢神经系统损伤的双重通路学说已得到公认。可分为直接损伤通路和间接损伤通路：直接损伤通路指微生物引发急性或慢性神经感染；间接损伤通路则指微生物诱导的自身免疫及免疫相关反应导致脑损伤。 Binstock T于2001年首次发现，部分ASD患儿对多种细胞内（单核细胞内）感染病原体的免疫抵抗力异常降低(45)。如今可以确定，该作者描述的正是GDFC患儿的感染模式。现有数据表明，ASD患儿对机会性及条件致病性微生物存在选择性易感。一项对照临床试验的结果显示，这种易感现象与GDFC诱导的免疫缺陷形成过程中免疫系统成分的异质性损伤有关(48)。研究发现，与精神健康的同龄人相比，ASD患儿更易罹患疱疹病毒感染(45,91,92)、TTV感染(52)、支原体感染、衣原体感染(91)、耶尔森菌病(45)、莱姆病(93)、念珠菌病(94)、链球菌感染(32)及弓形虫病(95)。这些微生物构成了与ASD患儿GDFC诱导的免疫缺陷相关的特异性微生物谱(52)。关于ASD特异性微生物谱的相关理论仍需进一步研究和完善。 事实上，ASD患儿的免疫状态在很大程度上决定了其感染类型，因为这类感染主要由广泛存在的机会性和条件致病性病原体引起。一项对照临床试验的结果显示，ASD患儿中HHV-6、HHV-7、TTV感染的再激活主要与NK细胞、NKT细胞及CD8⁺细胞毒性T细胞缺陷相关；链球菌感染与低免疫球蛋白血症、免疫球蛋白分类缺陷及髓过氧化物酶缺陷相关；念珠菌病仅与髓过氧化物酶缺陷相关；弓形虫病则与CD3⁺CD4⁺辅助性T细胞缺陷及联合免疫紊乱相关；先天性巨细胞病毒（CMV）神经感染的后遗症仅发生于存在联合免疫紊乱的患儿(52)。 在部分病例中，感染因素可成为ASD患儿中枢神经系统损伤的独立机制，这一点得到了以下临床证据的支持：出生后病毒性脑炎后出现ASD表型（脑炎机制）(96)、此类患儿中先天性巨细胞病毒神经感染的发生率异常升高（致畸机制）(97)、部分患儿出现颞叶内侧硬化征象（神经退行性机制）(98)。Wipfler等学者在2018年开展的系统性综述及meta分析结果显示，上述损伤与HHV-6通过经嗅觉通路侵入大脑边缘中脑系统有关(99,100)。 ASD患儿体内的微生物既可以作为异常脑过度炎症的触发因素（炎症间接机制）(101)，也可诱导针对中枢神经系统神经元(102-104)及髓鞘(105)的自身免疫反应（自身免疫间接机制）。研究发现，不同分类群的微生物对脑自身抗原及脑外自身抗原的影响具有选择性。近期一项对照临床试验的结果显示：针对大脑半球皮质下神经节自身抗原的自身免疫血清学征象与化脓性链球菌及疏螺旋体属相关；针对边缘中脑系统神经元的自身免疫征象与EB病毒、HHV-6、HHV-7、弓形虫属及TTV相关；针对中枢神经系统髓鞘的自身免疫征象与EB病毒、HHV-6、HHV-7、疏螺旋体属及TTV相关；针对结缔组织细胞核及腰骶部肌肉的自身免疫征象与EB病毒、HHV-6、HHV-7、疏螺旋体属及TTV相关(52)。此外，微生物还可决定免疫炎症反应的强度、性质及部位。例如，Hughes和Ashwood的研究显示，ASD患儿的念珠菌病血清学阳性与免疫炎症性胃肠道损伤的临床严重程度相关(94)。 因此，参与ASD发病机制的微生物具有个体特异性，且会随着个体发育过程中机体与环境因素的相互作用而动态变化；而神经精神综合征本身的特征是存在一组具有致病意义的特异性微生物，这些微生物相互作用形成个体病理性微生物系统——例如，EB病毒与化脓性链球菌之间存在协同作用，而化脓性链球菌与白色念珠菌之间则表现为拮抗作用。 正如Kong等学者(106)所建议的，临床实践中需开发专门的诊断检测套餐，以明确ASD及其他神经精神综合征患儿的特异性微生物谱，并根据优势病原菌对这类患儿进行分组，确定其个体微生物内表型。这是因为微生物谱会影响中枢神经系统损伤机制的形成、临床症状、疾病结局及所需的治疗干预方案。研究结果显示，针对不同分类群的微生物需采用不同的实验室检测方法：例如，检测HSV-1/2、VZV时应测定血液中的特异性IgM和IgA(52)；检测EB病毒、HHV-6、HHV-7、TTV时应采用血液白细胞的PCR技术(52,91)；检测莱姆病和耶尔森菌病时应采用免疫印迹法，同时测定针对多种病原体抗原的IgM和IgG(45,93)；检测支原体感染和衣原体感染时应测定血清中的特异性IgM(3,95)；检测链球菌感染时应采用选择性培养基进行细菌学检查，并测定血液中的抗毒素免疫指标（抗链球菌溶血素O、抗链球菌脱氧核糖核酸酶、抗链球菌透明质酸酶）(32)；检测念珠菌病时应采用真菌学检查及血液特异性IgM检测(94)；检测弓形虫病时应测定血液特异性IgM并采用双份血清法(95)。此外，不同类型的微生物在ASD患儿中的检出频率存在差异。根据与GDFC相关的ASD患儿中微生物的检出频率，可将其分为4组：第1组为TTV、HHV-6、HHV-7，检出率为68%~87%；第2组为EB病毒、化脓性链球菌、白色念珠菌、疏螺旋体属，检出率为34%~59%；第3组为支原体、衣原体、耶尔森菌，检出率为23%~27%；第4组为弓形虫、先天性巨细胞病毒感染、累及中枢神经系统的HSV-1/2，检出率为5%~19%。在逐步开展微生物学诊断的流程中，需考虑上述分组情况，以此规划微生物负荷评估的步骤及抗菌药物的使用方案(52)。 明确GDFC相关疾病发病机制中感染因素的作用，为基于患者微生物谱个体化评估制定抗菌治疗策略提供了依据。例如，Snider等学者针对与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）开展了一项双盲、安慰剂对照随机临床试验：患儿接受为期1年的长期预防性治疗，方案为青霉素VK 250mg每日2次，联合阿奇霉素250mg每周1次（每次2次给药）。结果显示，与安慰剂组相比，同时接受青霉素和阿奇霉素治疗的患者链球菌感染急性发作频率降低96%，PANDAS复发次数减少61%(107)。显然，对于存在神经精神表现的患儿，若检出相关感染病原体，除抗生素治疗外，还需进行抗病毒、抗真菌及抗原虫治疗，这一点需通过对照临床试验进一步研究。 目前仍需开展更多研究，以明确ASD患儿的微生物谱，以及微生物在ASD患儿中枢神经系统及其他器官损伤发病机制中的作用。 ## 自身免疫反应 ASD患儿针对脑自身抗原的病理性免疫反应可分为同种免疫反应（即所谓的母胎免疫冲突）(108)和自身免疫反应(43)。同种免疫反应是一种产前现象，与母亲孕期的免疫调节紊乱有关，具有一过性病程，出生后数月内随着患儿体内母源同种免疫抗体的分解代谢可自行消退；而自身免疫机制呈慢性、动态病程，发生于出生后早期的宫外发育阶段，与患儿自身的免疫调节紊乱相关。 在ASD及其他神经精神综合征患儿中，GDFC诱导的免疫调节紊乱状态下，微生物及非微生物因素（例如作为半抗原的重金属）(106)可诱导抗脑(44)及脑外(109)自身免疫反应，这是中枢神经系统损伤的第二条免疫依赖通路。针对脑自身免疫，已有研究证实患儿可产生针对神经元自身抗原(34,110)及髓鞘(105)的自身抗体。研究发现，ASD患儿的中枢神经系统并非所有神经细胞都会成为自身免疫攻击的靶点，而是特定解剖区域的神经元受累，即脑灰质呈选择性或马赛克样损伤。Kern等学者分析了1985年至2020年间所有关于ASD患儿中枢神经系统神经元自身抗体的研究报告，发现目前已知的自身免疫靶点包括神经元前体细胞、皮质下神经节神经元、海马神经元、丘脑及下丘脑神经元、神经元5-羟色胺受体、血脑屏障叶酸受体、脑内皮细胞及神经元轴突丝蛋白。ASD患儿的自身免疫攻击还可针对脑神经胶质细胞，特别是胶质纤维酸性蛋白(106)。此后，Whiteley等学者在一篇专项综述中提出，自身免疫性脑炎是ASD患儿中枢神经系统损伤的主要形式，并由此提出了疾病发病机制的自身免疫学说(111)。针对脑外自身免疫，已有研究报道ASD患儿可出现针对细胞核、腰骶部肌肉、胶原及内分泌器官的自身免疫反应(58,109)。 研究显示，特定微生物与特定自身抗体之间存在典型关联，这表明在诱导ASD患儿对脑及脑外抗原的免疫耐受破坏时，微生物介导的触发作用具有选择性。例如，EB病毒、HHV-6及HHV-7与针对海马、髓鞘、结缔组织细胞核及腰骶部肌肉自身抗原的自身免疫反应实验室征象相关；化脓性链球菌与针对皮质下神经节神经元的自身免疫反应相关；疏螺旋体属与针对髓鞘、皮质下神经节神经元、结缔组织细胞核及腰骶部肌肉的自身免疫反应相关；弓形虫属与针对海马神经元的自身免疫反应相关(58)。因此，明确患者的个体微生物谱后，可合理预测微生物诱导自身免疫反应的最可能通路；同时，通过评估免疫状态，可推断出可能感染该患者的、具有致病意义的微生物。 在临床实践中，需开发专门的实验室诊断套餐，以评估ASD及其他神经精神综合征患儿针对脑及脑外自身抗原的自身免疫反应特异性谱，即自身免疫内表型，从而明确每个病例的个体自身免疫模式。这将为甲泼尼龙、正常人静脉注射免疫球蛋白及利妥昔单抗等免疫调节治疗药物的使用提供依据，并能充分评估其疗效——已有对照临床试验证实这些药物对ASD患儿具有益处(33,112)。 ## 免疫炎症综合征 免疫炎症综合征是神经精神综合征患儿免疫调节紊乱的另一种表现形式，是中枢神经系统损伤的第三条免疫依赖通路。可分为原发性和继发性免疫炎症综合征：原发性免疫炎症综合征是免疫调节紊乱状态下炎症调控内源性异常的结果；继发性免疫炎症综合征则是GDFC相关免疫功能低下患儿特有的感染性及自身免疫性综合征的组成部分。 ASD患儿存在持续性全身炎症反应的证据来自两项系统性综述及随机对照试验（RCT）的meta分析。其中一项系统性综述及meta分析显示，与健康对照者（n=592）相比，ASD患儿（n=743）的血清促炎介质水平升高，包括白细胞介素-1β（IL-1β，p<0.001）、IL-6（p=0.03）、IL-8（p=0.04）、干扰素-γ（IFN-γ，p=0.02）、嗜酸性粒细胞趋化因子（p=0.01）及单核细胞趋化因子-1（p<0.05），而抗炎细胞因子转化生长因子-β1的水平降低（p<0.001）(113)。Saghazadeh等学者在2019年开展的meta分析纳入了38项试验、2487名儿童，结果显示，与健康个体相比，ASD患儿的血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IFN-γ、IL-1β及IL-6水平显著升高(114)。Jyonouchi等学者在一项专项临床试验中发现，血清单核细胞来源促炎细胞因子（包括TNF-α和IL-6）水平升高与ASD患儿精神状态急剧恶化相关，这可通过以下两点解释：一是在血脑屏障通透性病理性升高的情况下，血清促炎分子具有神经毒性；二是由此诱导的继发性低水平脑内炎症可导致中枢神经系统神经元网络功能障碍(32)。Thom等学者(115)提出，应将免疫炎症机制作为ASD脑损伤发病机制的独立环节，并划分出以多系统免疫炎症通路介导中枢神经系统损伤为主的ASD亚组患儿。 近期一项对照临床试验的结果显示，ASD患儿的肿瘤M2型丙酮酸激酶、TNF-α及IL-6水平在敏感性、波动性及特异性方面存在差异，这提示需对相关数据进行综合分析。其中，肿瘤M2型丙酮酸激酶是敏感性最高但特异性最低的炎症指标，IL-6是特异性最高但敏感性最低的指标，而TNF-α在特异性和敏感性方面则最为均衡(116)。上述指标与血清神经元损伤标志物——神经元特异性烯醇化酶和S-100蛋白水平升高相关(117)，这证实了全身炎症在GDFC相关ASD患儿中枢神经系统损伤中的作用，也为通过抗炎治疗减轻神经精神症状的新治疗策略提供了研究方向(118)。 在临床实践中，需基于上述meta分析结果开发专门的诊断套餐，以评估全身、肠道及脑内炎症状态，明确患者的个体细胞因子状态，即免疫炎症内表型——该表型可反映特定时间点、机体特定部位免疫炎症反应的状态，而这是脑损伤的独立机制。所获得的数据可为抗炎治疗的实施提供依据；而英夫利昔单抗（一种抗TNF-α单克隆抗体）在ASD患儿中的临床试验取得成功，是开发可改变神经精神综合征病程的靶向抗炎策略的第一步(119)。 ## 过敏性综合征 Xu等学者(2019)开展的一项大型人群临床研究纳入了199520名儿童，结果显示，ASD患儿中食物过敏、呼吸道过敏及皮肤过敏的发生率分别为11.25%、18.73%及16.81%，而在精神健康儿童中，上述过敏类型的发生率显著更低，分别为4.25%、12.08%及9.84%。ASD患儿发生各类过敏的比值比（OR）如下：食物过敏OR=2.29，95%置信区间（CI）=1.87~2.81；呼吸道过敏OR=1.28，95%CI=1.10~1.50；皮肤过敏OR=1.50，95%CI=1.28~1.77(120)。 神经精神综合征患儿的过敏性综合征是GDFC诱导的免疫缺陷所导致的免疫调节紊乱的结果，也是中枢神经系统损伤的第四条免疫依赖通路。 ASD患儿过敏性综合征的形成机制可分为中枢机制和外周机制。中枢机制由Theoharides T.C.S.等学者提出，其核心内容为：ASD患儿在应激因素作用下，下丘脑产生神经降压素，激活丘脑及下丘脑血管周围间隙的肥大细胞，进而诱发脑实质内的过敏性炎症并产生神经毒性作用(121)。作者还发现了一种特殊的ASD过敏亚型，这类患儿的中枢神经系统损伤以脑内过敏反应为主要机制(122)。外周机制则与患儿对某些食物（包括谷蛋白和酪蛋白）过敏有关：肠道壁发生过敏性炎症后，炎症反应可通过受损的血脑屏障进一步扩散至血液和脑内。Cao等学者的一项实验研究结果为外周机制提供了依据：在与ASD患儿相似的免疫调节紊乱状态下，诱导小鼠肠道对牛奶酪蛋白过敏可引发其中枢神经系统炎症损伤及相关的类自闭症行为障碍(123)。 Yu等学者在2022年开展的meta分析及系统性综述纳入了7项RCT、338名儿童，结果显示，采用无谷蛋白、无酪蛋白的排除饮食可显著缓解ASD的主要临床症状，并有助于改善神经精神综合征患儿的社交行为，这为疾病发病机制的过敏学说提供了实践依据(124)。 ## 微生物群-肠-脑功能轴学说 ASD患儿精神状态呈波浪式起伏（即存在好转和恶化的阶段），这可通过微生物群-肠-脑功能轴的科学概念解释：微生物抗原(115)、食物变应原(123)及环境毒素（包括重金属）(125)作用于与肠道壁黏膜相关淋巴组织（MALT）相关的GDFC受损免疫系统时，可诱发局部肠末端炎症。因此，ASD患儿常存在慢性结肠炎征象，这一点已被肠道组织活检的病理形态学及免疫组化研究结果证实(38,126)。可以说，神经精神综合征患儿存在肠-免疫系统交互作用受损的状态——在这种状态下，原本无害的微生物、食物及其他物质刺激可引发肠道壁异常的过度炎症反应。慢性炎症状态会导致肠道壁通透性病理性升高，使局部炎症反应轻易扩散至全身，引发持续性高细胞因子血症的全身炎症状态。Fiorentino等学者在一篇系统性综述中证实了ASD患儿肠上皮屏障功能受损的学说(127)。随后，由于GDFC诱导的神经免疫交互作用受损及血脑屏障通透性病理性升高，全身炎症可迁移至中枢神经系统，引发脑内炎症，进而导致患儿精神状态恶化（图4）。 图4 基于疾病发病机制的叶酸中心论，神经精神综合征患儿中炎症通过微生物群-肠-脑功能轴从肠道壁经血液异常扩散至脑内的机制。 在该综述中，Fiorentino等学者提出并证实了ASD患儿血脑屏障功能受损的科学概念(127)。微生物群-肠-脑功能系统的功能紊乱会促进ASD患儿中枢神经系统损伤的生化及免疫依赖机制的发生。Azhari等学者针对目前已有的关于ASD患儿微生物群-肠-脑机制功能的对照临床试验结果开展了系统性综述(128)。 ## GDFC诱导的脑病学说 仅为GDFC患儿做出精神科诊断属于过时的描述性诊断方法，无法揭示疾病的本质，也无法突破对症治疗的局限，开发可改变疾病病程、实现患者康复的全新治疗方案。事实上，ASD患儿存在脑损伤，即发生了以大脑皮质受累为主、神经元连接异常及突触可塑性过程受损为特征的脑病。Bouboulis等学者将这类脑病命名为微生物诱导的自身免疫性脑病(53)。由于目前已证实存在独立于自身免疫反应或感染的免疫炎症通路介导中枢神经系统损伤，因此我们认为“感染诱导的炎症性自身免疫性脑病”这一术语更为准确；也可采用更简洁且涵盖性更强的术语：免疫依赖性脑病或GDFC诱导的脑病。 ### （接前文） 诱导性脑病。我们提出这些术语以供科学讨论，旨在评估当微生物病原体发挥致病作用、特定免疫依赖型神经系统损伤机制启动进而形成孤独症谱系障碍（ASD）表型时，该术语的应用可能性。 --- 第19页 --- 此类脑病由上述多基因生化异常、免疫依赖型紊乱、基因调控异常及表观遗传异常共同作用所致。临床中，该类脑病表现为一系列精神及神经系统综合征，在个体发育过程中，受环境因素影响，这些综合征可同时或先后在患者身上出现，具体包括ASD、注意缺陷多动障碍、强迫综合征、多动综合征、睡眠障碍、进食障碍、认知功能减退、癫痫综合征及运动障碍（3,34,129）。若上述9种综合征全部出现，则可判定为GDFC诱导性脑病的完整临床表型；若仅出现部分综合征，则为该类脑病的不完全表型（图5）。 图5. 伴神经精神综合征的儿童中，感染诱导的自身免疫炎性脑病的临床表现结构。 目前，ASD被视为原发病，其他综合征被视为共病，以此强调ASD相对于其他临床综合征的首要地位，但将ASD定位为疾病的原发根源仅为传统认知，并未得到任何对照临床研究结果的证实。在GDFC诱导性脑病的概念框架下，将临床综合征划分为原发病与共病的做法已过时，且仅基于对疾病临床表现的描述性认知，应予以摒弃。实际上，脑病的所有临床综合征均起源相同，反映了中枢神经系统不同部位的损伤及脑损伤的不同机制，本质上是等价且相互交织的现象；在特定患儿中，任何一种综合征都可能成为决定病情严重程度及预后的主要因素。部分GDFC诱导性脑病患儿在整个发育过程中从未出现ASD表现，因此该综合征不能被视为疾病临床表型中的唯一核心症状。患儿的意外死亡可能并非由ASD直接导致，而是由注意缺陷多动障碍或癫痫发作引发（3）。 病理形态学（86）及神经影像学（131）研究结果显示，ASD患儿的脑病存在皮质损伤、神经元连接异常及突触可塑性障碍的特征。目前已在GDFC诱导性脑病患儿中发现5种主要神经放射学综合征，分别为脑白质病（132）、皮质下神经节肥大（34）、颞叶内侧硬化（98）、先天性巨细胞病毒（CMV）感染征象（97）、后天获得性神经感染（96），以及脑和脊髓发育小畸形（133）。关于这些放射学征象与ASD相关性的观点，仍需进一步研究和明确。 同时，研究已证实神经影像学表现与免疫状态评估、微生物谱、自身免疫谱及临床综合征数据之间存在关联，可形成所谓的“免疫-感染-风湿病学-神经影像学-临床”复合征（134），例如病毒诱导的颞叶内侧硬化（98,99）、自身免疫性皮质下脑炎（34）、自身免疫性边缘叶脑炎（134）、自身免疫性脑白质病（105）、先天性CMV神经感染（97,136）。这些复合征可像聚类一样，以不同组合方式构成GDFC诱导性脑病的统一临床及神经影像学表现，反映了伴神经精神综合征的儿童在特定时间点，其中枢神经系统损伤的生化及免疫依赖型机制启动的个体特异性。此类聚类的实例包括：免疫球蛋白基因下游区域缺失相关的IgG亚类缺乏；A组β溶血性链球菌引起的口咽部感染；抗多巴胺1型受体及抗微管蛋白自身抗体；磁共振成像（MR）显示的尾状核皮质下神经节肥大；以及临床表现中的强迫综合征与抽动症状（34）。 GDFC诱导性脑病概念的提出，彻底改变了对适宜治疗方案的认知。在将ASD视为纯精神疾病的理念下，以暂时缓解个别精神症状为目的的精神药物治疗曾占据主导地位，而现在这一模式应被神经保护方案取代——该方案旨在保护大脑免受GDFC诱导的脑损伤机制的影响。甲钴胺、亚叶酸及其他生化纠正药物的应用取得成功，不仅证实了中枢神经系统损伤的生化途径在神经精神综合征中的相关性，还为临床医学提供了至少可部分阻断中枢神经系统损伤生化途径的有效神经保护手段（29,30）。针对ASD患儿提出的、与GDFC相关的独立脑病形成概念的合理性，已得到免疫治疗干预临床疗效的证实，这些干预措施旨在通过阻断中枢神经系统损伤的感染、自身免疫及免疫炎性途径实现神经保护（图6）。 --- 第20页 --- 图6. 基于叶酸中心概念，伴神经精神综合征的儿童在感染诱导的自身免疫炎性脑病发展过程中，针对免疫依赖型脑损伤机制的可用神经保护手段。 具体而言，这些治疗包括：使用阿奇霉素或青霉素预防及减轻儿童自身免疫性神经精神障碍伴链球菌感染（PANDAS）的急性发作（107）；使用英夫利昔单抗（抗TNF-α治疗）抑制TNF-α诱导的全身炎症及相关脑损伤（64）；使用利妥昔单抗（抗CD20治疗）抑制抗脑自身免疫反应及由此引发的中枢神经系统神经元自身攻击损伤（112）；以及大剂量静脉注射人免疫球蛋白，该药通过抗炎、抗感染及免疫调节作用，抑制所有已知的脑病形成免疫机制，发挥综合治疗效果（33,137）。Rossignol与Frye在2021年完成的系统综述及荟萃分析，汇总了当前ASD免疫球蛋白治疗领域的临床研究结果，共纳入27项相关试验，包括4项前瞻性对照试验（其中1项为双盲安慰剂对照试验）、6项前瞻性非对照试验、2项回顾性对照试验及15项回顾性非对照试验。该荟萃分析结果显示，使用人免疫球蛋白制剂后，患儿的沟通能力、过度兴奋状态、多动症状、认知功能、注意力、社交互动、眼神交流、模仿言语、语言能力、指令反应性、嗜睡及活动减少等情况均得到改善，部分患儿的ASD症状甚至完全消失（33）。一项近期回顾性分析纳入了225例接受为期6个月、剂量为2g/kg/月的静脉注射人免疫球蛋白治疗的ASD患儿的临床数据，进一步补充了静脉注射免疫球蛋白治疗在伴神经精神综合征患儿中有效性及安全性的证据（137）。此外，Perlmutter等人开展的双盲安慰剂对照随机临床试验结果显示，大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗与血浆置换在PANDAS患儿中的临床疗效相当（138）。当然，免疫球蛋白的使用需结合每个病例的具体情况进行个体化评估，仍需进一步研究以明确其在ASD患儿中的疗效及适应证。 --- 第21页 --- --- 第22页 --- 联合免疫治疗（Propes联合Inflamafertin以弥补细胞免疫的关键缺陷（90），联合中低剂量人免疫球蛋白以弥补体液免疫缺陷（33））的成功应用，为临床医学提供了预防感染及免疫失调相关表现的有效手段——这些免疫失调是GDFC诱导的免疫缺陷所致，也是伴神经精神综合征患儿中免疫依赖型脑病形成通路的启动原因。 ### 多基因GDFC诱导的多系统疾病：一种全身损伤形式 针对伴神经精神疾病儿童的纯精神科诊疗模式，另一重大缺陷是对神经系统以外的其他器官及系统损伤缺乏关注。实际上，GDFC引发的生化及免疫依赖型损伤机制不仅累及中枢神经系统，还会影响其他器官（120）。此类患儿会出现脑部及脑外的临床表现。脑外症状虽主要累及免疫系统及肠道，但实际上可不同程度地影响全身所有器官及系统（1,38,130），这种全身损伤形式可被称为**多基因GDFC诱导的多系统疾病**（图7）。 图7. 多基因GDFC诱导的多系统疾病的临床表型结构：一种儿童全身损伤形式。 Minshew与Williams将自闭症定义为一种多基因神经生物发育障碍，以多器官损伤为特征，但主要累及神经系统（130）。然而，该定义存在系统性错误：此类患儿的疾病确实为多基因遗传，伴随多器官损伤及神经生物发育异常，但自闭症本身并非这种多系统疾病的病因或本质，而只是其临床表现之一。不能认为精神症状始终是主要表现，其他器官及系统损伤为次要表现，因为不同患儿的各综合征严重程度差异显著。部分GDFC相关患儿存在严重肠道损伤，但几乎无精神及神经系统表现（38,81）。此外，在部分临床病例中，决定疾病预后的可能是其他器官损伤，而非中枢神经系统损伤。例如，ASD患儿的死亡原因可能是免疫缺陷引发的肺炎或脓毒症，或是严重免疫炎性肠道损伤引发的急性胰腺炎或阑尾炎（3）。 图8展示了基于叶酸中心概念的儿童神经精神疾病发病机制整合模型，该模型呈现了遗传、生化、免疫及临床表现之间的关联。 图8. 基于叶酸中心概念的儿童神经精神疾病发病机制整合模型，展示遗传、生化、免疫及临床表现之间的关联。 ### 基于科学概念的个体化多学科诊疗模式 由于伴神经精神综合征患儿的疾病发病机制涉及基因组、代谢、免疫系统、神经系统及全身多个器官系统的相互关联损伤，因此需要由医学遗传学家、临床免疫学家、小儿神经科医生、精神科医生及其他专科医师共同参与的多学科诊疗模式。每个患者的致病基因系统及相关生化、免疫异常均具有独特性，因此无法采用严格标准化的诊疗方案，这也证实了基于对照临床试验结果的个体化诊疗方案的合理性。目前已有两种针对ASD及其他神经精神综合征患儿的个体化多学科诊疗方案被提出并论证： 1. 历史上首个方案由Bradstreet等人于2010年提出，基于对大量实验室生物标志物的分析（这些标志物的相关性已在临床研究中得到证实），并针对标志物所反映的异常进行靶向纠正（即所谓的“生物标志物引导的干预”）（139）。尽管该方案不够全面系统，具有碎片化、机械性及经验性的特点，但基于生物标志物的诊断与治疗首次在实践中为既往无法治愈的神经精神疾病患儿带来了一定的治疗成效。 --- 第23页 --- --- 第24页 --- 2016年，Liu等人（140）以萝卜硫素的应用为例，证实了生物标志物引导策略在ASD患儿中的广泛应用前景。随后，Frye提出了更具先进性的多学科个体化方案，称为Bas-VISTOR（收集基线数据（Baseline data）、排查症状（Symptoms）、检测生物标志物（Biomarkers）、选择治疗方案（Select Treatment）、观察治疗反应（Observe for Response））。该方案具有科学性、连贯性、全面性及一致性特点，采用分步分层的方式评估患者病情并开具纠正性药物处方（6,141）。该方案适用于所有类型的儿童ASD，仅概述了疾病诊断及临床管理的一般原则。 为完善针对儿童特定亚型神经精神综合征的现有诊疗建议，本文提出一种经过改良的个体化多学科诊疗方案，用于管理ASD及伴GDFC相关神经精神表现的患者，即**GBINS（个性化生物干预策略，Genetic-Biochemical-Immunological-Neurological-Symptomatic）**。该方案依据目前积累的科学证据，明确了评估患者病情及开具纠正性治疗方案的流程： 1. 首先分析患者的个体化致病基因系统，以此确定需开展的个体化生化检测项目，明确由基因组突变/多态性引发的特定代谢异常（生化状态）； 2. 明确个体化生化异常谱后，需评估免疫状态，以诊断GDFC诱导的免疫缺陷及免疫失调，同时分析中枢神经系统损伤的4种主要免疫依赖型机制（免疫状态）； 3. 结合获得的遗传、生化、免疫、微生物及风湿病学检测结果，分析临床及神经影像学数据，以诊断感染诱导的自身免疫炎性脑病（神经状态）； 4. 最后，突破神经系统局限，全面评估全身各器官系统的损伤情况，分析与儿童多系统损伤相关的所有现存症状（症状状态）。 ### 结论 毫无疑问，ASD是一种复杂的多因素神经发育障碍，多种遗传易感性因素可能与表观遗传因素及早期宫内环境因素相互作用，导致异常的神经发育轨迹。本文重点探讨了ASD与GDFC及其他功能相关病理状态的关联，分析了上述遗传因素引发的各类异常对ASD患儿健康的影响。遗传、生化、免疫、微生物、免疫生化及神经免疫领域的临床研究结果，促使我们重新审视儿童神经精神综合征的本质，并发现了潜在的新型诊断生物标志物及治疗干预靶点。有理由相信，循证个体化多学科诊疗策略在临床实践中的成功应用，将在不久的将来为严重精神障碍患儿的临床管理带来突破：不仅有望治愈当前预后不良、无法根治的神经精神障碍，还有助于遏制当前儿科人群中神经精神综合征大规模流行的严峻态势。 --- 第25页 --- ### 基金资助：本研究未获得外部资金支持。 ### 伦理委员会审批：未提交审批 ### 利益冲突：本研究不存在利益冲突。 ### 作者贡献：Dmytro Maltsev为本文的唯一作者及研究设计者。 ### 参考文献 1. Hughes HK, Mills Ko E, Rose D, Ashwood P. 免疫功能异常与自身免疫作为孤独症谱系障碍的病理机制. *Front Cell Neurosci*, 2018;405. doi: 10.3389/fncel.2018.00405. 2. Maenner MJ, Shaw KA, Baio J, et al. 美国11个监测点2016年8岁儿童孤独症谱系障碍患病率——孤独症及发育障碍监测网络. *MMWR Surveill Summ*, 2020;69(4):1-12. doi: 10.15585/mmwr.ss6904a1. 3. Catalá-López F, Hutton B, Page MJ, et al. 孤独症谱系障碍或注意缺陷多动障碍患者的死亡率：系统综述及荟萃分析. *JAMA Pediatr*, 2022;176(4):e216401. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.6401. 4. O'Halloran L, Coey P, Wilson C. 孤独症青少年的自杀倾向：系统综述及荟萃分析. *Clinic Psych Rev*, 2022;93:102144. doi: 10.1016/j.cpr.2022.102144. 5. Zheng Z, Zheng P, Zou X. 精神分裂症与孤独症谱系障碍的关联：系统综述及荟萃分析. *Autism Res*, 2018;11(8):1110-1119. doi: 10.1002/aur.1977. 6. Frye RE. 孤独症谱系障碍评估与治疗的个体化多学科方案. *J Pers Med*, 2022;12(3):464. doi: 10.3390/jpm12030464. 7. Cakir J, Frye RE, Walker SJ. 孤独症的终身社会成本：1990-2029年. *Res Autism Spectr Disord*, 2020;72:101502. doi: 10.1016/j.rasd.2019.101502. 8. Tick B, Bolton P, Happé F, et al. 孤独症谱系障碍的遗传度：双生子研究荟萃分析. *J Child Psychol Psychiatry*, 2016;57(5):585-595. doi: 10.1111/jcpp.12499. 9. Henske EP, Jóźwiak S, Kingswood JC, Sampson JR, Thiele EA. 结节性硬化症. *Nat Rev Dis Primers*, 2016;2:16035. doi: 10.1038/nrdp.2016.35. 10. Mpoulimari I, Zintzaras E. 采用无遗传模型方法整合孤独症谱系障碍的遗传关联研究. *Psychiatr Genet*, 2022;32(3):91-104. doi: 10.1097/YPG.0000000000000316. 11. Li Y, Qiu S, Shi J, et al. 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T/A1298C多态性与孤独症谱系障碍易感性的关联：荟萃分析. *BMC Pediatr*, 2020;20:449. doi: 10.1186/s12887-020-02330-3. 12. Sadeghiyeh T, Dastgheib SA, Mirzaee-Khoramabadi K, et al. MTHFR 677C>T及1298A>C多态性与孤独症易感性的关联：系统综述及荟萃分析. *Asian J Psychiatr*, 2019;46:54-61. doi: 10.1016/j.ajp.2019.09.016. 13. Mohammad NS, Shruti PS, Bharathi V, et al. 叶酸通路基因多态性在孤独症谱系障碍诊断中的临床应用价值. *Psychiatr Genet*, 2016;26(6):281-286. doi: 10.1097/YPG.0000000000000152. 14. Pu D, Shen Y, Wu J. MTHFR基因多态性与孤独症谱系障碍发病风险的关联：荟萃分析. *Autism Res*, 2013;6(5):384-392. doi: 10.1002/aur.1300. --- 第26页 --- 15. Rai V. 亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T多态性与孤独症的关联：遗传易感性证据. *Metab Brain Dis*, 2016;31(4):727-735. doi: 10.1007/s11011-016-9815-0. 16. Haghiri R, Mashayekhi F, Bidabadi E, Salehi Z. 伊朗北部孤独症患者甲硫氨酸合酶（rs1805087）基因多态性分析. *Acta Neurobiol Exp (Wars)*, 2016;76(4):318-323. 17. Chen L, Shi XJ, Liu H, et al. 孤独症谱系障碍患儿的氧化应激标志物异常：87项研究的系统综述及荟萃分析（样本量N=9109）. *Transl Psychiatry*, 2021;11(1):15. doi: 10.1038/s41398-020-01135-3. 18. Frustaci A, Neri M, Cesario A, et al. 孤独症的氧化应激相关生物标志物：系统综述及荟萃分析. *Free Radic Biol Med*, 2012;52(10):2128-2141. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.03.011. 19. Guo BQ, Li HB, Ding SB. 孤独症谱系障碍患儿的血同型半胱氨酸水平：更新的系统综述及荟萃分析. *Psychiatry Res*, 2020;291:113283. doi: 10.1016/j.psychres.2020.113283. 20. Wan L, Li Y, Zhang Z, Sun Z, He Y, Li R. 亚甲基四氢叶酸还原酶与精神疾病. *Transl Psychiatry*, 2018;8(1):242. doi: 10.1038/s41398-018-0276-6. 21. Moll S, Varga EA. 同型半胱氨酸与MTHFR突变. *Circulation*, 2015;132(1):e6-9. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013311. 22. James SJ, Melnyk S, Jernigan S, et al. 代谢内表型及相关基因型与孤独症患儿的氧化应激相关. *Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet*, 2006;141B(8):947-956. doi: 10.1002/ajmg.b.30366. 23. Khan S, Naeem A. 确诊为孤独症及注意缺陷多动障碍（ADHD）的同胞兄妹中存在MTHFR缺陷：2例病例报告. *Cureus*, 2023;15(3):e36294. doi: 10.7759/cureus.36294. 24. Horiuchi F, Yoshino Y, Kumon H, et al. 基于成人孤独症谱系障碍患者外周血全基因组表达变化，识别固有免疫及适应性免疫异常. *J Neuroinflammation*, 2021;18(1):102. doi: 10.1186/s12974-021-02154-7. 25. Belardo A, Gevi F, Zolla L. 孤独症患儿体内维生素B6、B9、B12浓度同时降低可能导致甲基化不足. *J Nutr Biochem*, 2019;70:38-46. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.04.004. 26. Bjørklund G, Doşa MD, Maes M, et al. 谷胱甘肽代谢在孤独症谱系障碍中的作用. *Pharm Res*, 2021;166:105437. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105437. 27. Frye RE. 孤独症谱系障碍中的线粒体功能异常：独特表现及靶向治疗. *Seminars Pediatric Neurol*, 2020;35:100829. doi: 10.1016/j.spen.2020.100829. 28. Frye RE, Rossignol DA. 孤独症谱系障碍相关生物医学异常的治疗. *Front Pediatr*, 2014;2:66. doi: 10.3389/fped.2014.00066. 29. Rossignol DA, Frye RE. 钴胺素（B12）治疗孤独症谱系障碍的有效性：系统综述及荟萃分析. *J Pers Med*, 2021;11(8):784. doi: 10.3390/jpm11080784. 30. Rossignol DA, Frye RE. 脑叶酸缺乏、叶酸受体α自身抗体与亚叶酸治疗孤独症谱系障碍：系统综述及荟萃分析. *J Pers Med*, 2021;11(11):1141. doi: 10.3390/jpm11111141. --- 第27页 --- 31. Heuer L, Ashwood P, Schauer J, et al. 孤独症患儿免疫球蛋白水平降低与行为症状相关. *Autism Res*, 2008;1(5):275-283. doi: 10.1002/aur.42. 32. Jyonouchi H, Geng L, Streck DL, Toruner GA. 孤独症谱系障碍（ASD）伴特异性多糖抗体缺乏（SPAD）患儿外周血单核细胞的免疫特征及转录谱分析：病例研究. *J Neuroinflam*, 2012;9:4-16. doi: 10.1186/1742-2094-9-4. 33. Rossignol DA, Frye RE. 孤独症谱系障碍患者的免疫球蛋白G异常及静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗的系统综述及荟萃分析. *J Pers Med*, 2021;11(6):488. doi: 10.3390/jpm11060488. 34. Baj J, Sitarz E, Forma A, et al. A组β溶血性链球菌感染后神经系统及肠道菌群的改变：PANDAS的识别特征及诊断标准. *Int J Mol Sci*, 2020;21(4):1476. doi: 10.3390/ijms21041476. 35. Luleyap HU, Onatoglu D, Yilmaz MB, et al. 土耳其阿达纳地区4-12岁儿童中，PANDAS与肿瘤坏死因子-α基因-308G/A、-850C/T多态性的关联. *Indian J Hum Genet*, 2013;19(2):196-201. doi: 10.4103/0971-6866.116116. 36. Wang Z, Ding R, Wang J. 维生素D状态与孤独症谱系障碍（ASD）的关联：系统综述及荟萃分析. *Nutrients*, 2020;13(1):E86. doi: 10.3390/nu13010086. 37. Yektaş Ç, Alpay M, Tufan AE. 孤独症谱系障碍或注意缺陷多动障碍患儿与健康对照儿童的血清B12、叶酸及同型半胱氨酸水平比较. *Neuropsychiatr Dis Treat*, 2019;15:2213-2219. doi: 10.2147/NDT.S212361. 38. Furlano RI, Anthony A, Day R, et al. 孤独症患儿结肠CD8+及γδT细胞浸润伴上皮损伤. *J Pediatr*, 2001;138(3):366-372. doi: 10.1067/mpd.2001.111323. 39. Isung J, Williams K, Isomura K, et al. 原发性体液免疫缺陷与精神疾病及自杀行为的关联，以及自身免疫病的作用. *JAMA Psychiatry*, 2020;77(11):1147-1154. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2020.1260. 40. Slattery J, Kumar N, Delhey L, Berk M, Dean O, Spielholz C, Frye R. N-乙酰半胱氨酸在精神科及神经科的临床试验：系统综述. *Neurosci Biobehav Rev*, 2015;55:294-321. doi: 10.1016/j.neubiorev.2015.04.015. 41. Warren RP, Foster ANN, Margaretten NC. 孤独症患儿自然杀伤细胞活性降低. *J Am Acad Child Adolesc Psych*, 1987;26(3):333-335. doi: 10.1097/00004583-198705000-00008. 42. Warren RP, Yonk LJ, Burger RA, et al. 孤独症患儿抑制性诱导T细胞缺陷. *Immunol Invest*, 1990;19:245-251. doi: 10.3109/08820139009041839. 43. Cabanlit M, Wills S, Goines P, Ashwood P, Van De Water J. 孤独症谱系障碍患者血浆中的脑特异性自身抗体. *Annals NY Acad Sci*, 2007;1107(1):92-103. doi: 10.1196/annals.1381.010. 44. Frye RE, Sequeira JM, Quadros EV, James SJ, Rossignol DA. 孤独症谱系障碍患儿的脑叶酸受体自身抗体. *Mol Psychiatry*, 2013;18(3):369-381. doi: 10.1038/mp.2011.175. --- 第28页 --- 45. Binstock T. 单核细胞内病原体可划分孤独症亚型. *Med Hypotheses*, 2001;56(4):523-531. doi: 10.1054/mehy.2000.1247. 46. Crawley JN, Heyer WD, LaSalle JM. 孤独症与癌症的共同风险基因、通路及药物靶点. *Trends Genet*, 2016;32(3):139-146. doi: 10.1016/j.tig.2016.01.001. 47. McDougle CJ, Landino SM, Vahabzadeh A, et al. 免疫介导型孤独症谱系障碍亚型的研究进展. *Brain Res*, 2015;1617:72-92. doi: 10.1016/j.brainres.2014.09.048. 48. Maltsev DV. 孤独症谱系障碍患儿的免疫状态评估结果：叶酸循环遗传缺陷相关的免疫缺陷. *Immunol Allergol: Sci Pract*, 2021;4:5-23. doi: 10.37321/immunology.2021.4-01（乌克兰语）. 49. Careaga M, Rogers S, Hansen RL, Amaral DG, Van de Water J, Ashwood P. 孤独症谱系障碍患儿的免疫内表型. *Biol Psychiatry*, 2017;81:434-441. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.08.036. 50. Maltsev D. 孤独症谱系障碍患儿的叶酸循环异常特征. *Bangladesh J Med Sci*, 2020;19(4):737-742. doi: 10.3329/bjms.v19i4.46634. 51. Maltsev D. 叶酸循环遗传缺陷相关孤独症谱系障碍患儿的微生物谱研究结果. *Men’s Health, Gender and Psychosomatic Med*, 2021;(1-2):26-39. doi: 10.37321/UJMH.2021.1-2-04（乌克兰语）. 52. Mauracher AA, Gujer E, Bachmann LM, Güsewell S, Schmid JP. 原发性免疫缺陷中的免疫失调模式：系统综述. *J Allergy Clin Immunol Pract*, 2021;9(2):792-802. doi: 10.1016/j.jaip.2020.10.057. 53. Bouboulis DA, Mast PA. 感染诱导的自身免疫性脑病：静脉注射免疫球蛋白治疗——6例患者报告. *Int J Neurol Res*, 2016;2:256-258. 54. Chen N, Zhang X, Zheng K, et al. 甘露糖结合凝集素缺陷婴儿感染B族链球菌并发脑膜炎的风险升高. *Clin Microbiol Infect*, 2019;25(3):384.e1-384.e3. doi: 10.1016/j.cmi.2018.10.003. 55. Asogwa K, Buabeng K, Kaur A. 甘露糖结合凝集素缺陷背景下，单纯疱疹病毒性脑炎引发的15岁女性精神症状. *Case Rep Psychiatry*, 2017;2017:1429847. doi: 10.1155/2017/1429847. 56. Bagheri-Hosseinabadi Z, Imani D, Yousefi H, Abbasifard M. MTHFR基因多态性与类风湿关节炎易感性的关联：基于16项研究的荟萃分析. *Clin Rheumatol*, 2020;39(8):2267-2279. doi: 10.1007/s10067-020-05031-5.
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