第 26 章与链球菌感染相关的儿科自身免疫性神经精神疾病（PANDAS）

StarCare

Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS) - Streptococcus pyogenes: Basic Biology to Clinical Manifestations - NCBI Bookshelf







NLM引用：Swedo S，Menendez CM，Cunningham MW.儿童自身免疫性神经
精神疾病与链球菌感染相关（PANDAS）. 2024年7月7日[更新于2024年9月
13日].出版：Ferretti JJ，Stevens DL，Fischetti VA编.链球菌：从基
础生物学到临床表现[网络版].第二版.俄克拉荷马市（俄克拉荷马州）：
俄克拉荷马大学健康科学中心；2022年10月8日.第26章。
书架URL： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
26. 与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PAND AS）
Susan Swedo，MD，1 Chandra M. Menendez，PhD，2和Madeleine W. Cunningham，
博士 2
创建日期：2024年7月7日；更新日期：2024年9月13日。
介绍
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍（PANDAS）被提议是化脓性链球菌或A组链球菌感染
的非化脓性后遗症。该障碍的特点是在近期有化脓性链球菌感染史的青春期前儿童中，出现异常剧烈
的 多 发 性 抽 搐 或 强 迫 症 （OCD） 发 作 （Swedo，et al.，1998；Swedo，Leonard，& Rapoport，
2004）。除了强迫症和/或抽动的主要症状外，熊猫综合征还表现为各种精神、行为、认知和身体症状
的突然发作，包括但不限于焦虑（特别是分离焦虑）和恐慌、情绪不稳定、发育倒退、易怒、攻击性
增强、注意力集中困难、视空间技能缺陷和其他认知功能障碍，以及躯体症状如感觉敏感、睡眠问题
和尿频、尿急及继发遗尿。这些症状的同时出现且“突如其来”，使临床医生能够轻松区分急性发作
的表现（现称为儿童急性神经精神综合征或PANS)（Chang等，2015；Swedo、Leckman和Rose，2012）
与其他更典型的儿童期强迫症或抽动障碍病例。PANS的诊断基于一系列共同出现的症状，但无法揭示
该病症的根本原因或机制。相比之下，熊猫的诊断不仅需要急性神经精神症状的出现，还需要这些症
状的发生与先前的化脓性链球菌感染或接触过感染了化脓性链球菌的人之间的时间关联。确定化脓性
链球菌感染与症状出现或加重之间的联系对临床医生来说可能是个难题——由于化脓性链球菌感染在
学龄儿童中普遍存在（Kaplan，1980；Shaikh，Leonard，& Martin，2010），可能会出现过度诊断的
情况，这增加了“真正相关但无关”的关联被发现的可能性；相反，如果神经精神症状是由无症状的
感染触发的，则可能导致因果关系的错失。
作者单位：1美国马里兰州贝塞斯达，国立卫生研究院国家心理健康研究所名誉科学家；邮箱：[url=mailtorSusanSwedo@gmail.com]DrSusanSwedo@gmail.com[/url]。
2俄克拉荷马大学健康科学中心微生物学与免疫学系，生物医学研究中心，俄克拉荷马市，俄克拉荷马州73104；邮箱：
chandra-menendez@ouhsc.edu；邮箱：madeleine-cunningham@ouhsc.edu。
通讯作者。
©俄克拉荷马大学健康科学中心。
感染或（免疫活性）接触未被发现的化脓性链球菌携带者。诊断过程因与其他疾病如西登汉姆舞蹈
症（Kerbeshian，Burd，& Pettit，1990；Kiessling，Marcotte，& Culpepper，1993）的临床和免
疫重叠而变得更加复杂。这些临床问题部分导致了围绕熊猫综合征的“争议”，这一争议在过去三十
多年里对熊猫综合征的诊断和治疗产生了负面影响。幸运的是，越来越多的文献正在帮助澄清PANS和
熊猫综合征的临床特征，并提供建立诊断所需评估成分的指导。此外，越来越多的证据表明，采用三
管齐下的治疗方法是有益的，该方法旨在控制症状、稳定免疫系统并消除抗原刺激源（通常是微生物
感染）（Swedo，Frankovich，&Murphy，2017）。除了对临床和流行病学文献的回顾，本章还将总结
基础研究和转化研究的结果，这些结果阐明了大熊猫与Sydenham舞蹈症（SC）之间的关系，以及链球
菌后神经炎症和免疫生物标志物在大熊猫和SC中的作用。
熊猫作为强迫症和抽动障碍的子群
在讨论熊猫的独特临床方面之前，重要的是要了解它在强迫症和抽动障碍病例中的位置，以及它
与Sydenham chorea（SC）的关系，即急性风湿热的神经学表现。
强迫症（OCD）的特点是存在强迫思维（反复出现、侵扰性和不想要的想法、冲动或图像）和/或强迫
行为（重复的行为或心理活动，个体感到被迫执行这些行为以应对强迫性的恐惧或按照必须严格遵守
的规则行事）。为了符合强迫症的诊断标准，症状每天（总计）必须持续超过一小时，并且引起临床
显著的痛苦和/或功能障碍（Schuyler & Geller，2023）。儿童和青少年强迫症的流行病学研究报道
了 患 病 率 在 0.25% 到 3% 之 间 ， 大 多 数 研 究 报 告 的 频 率 约 为 1%（Giedd，Rapoport，Garvey，
Perlmutter，& Swedo，2000；Heyman等，2001）。这一比率与最近一项基于丹麦人群的研究相当，该
研究发现儿童强迫症的患病率为0.84%（Browne等，2015)。有趣的是，流行病学研究发现强迫症的发
病年龄曲线呈双峰分布，首次发病高峰出现在9至10岁（标准差+-2.5年），第二次则出现在二十岁出
头。女性在青春期后病例中占多数，而在早发病例中，男孩与女孩的比例为2：1，在熊猫病例中则为
4：1（Schuyler&Geller，2023）。
抽动障碍没有严重程度或损害标准，仅根据“非自愿”、快速、反复和刻板的运动或发声的存在来定
义（Church，Dale，Lees，Giovannoni，& Robertson，2003；Eapen & Robertson，2015）。抽动被
描述为非自愿的，而非不自主的，因为这些动作和声音可以通过有意识的思考来抑制，并且可能“可
暗示”——当患者思考或谈论抽动时，频率或强度会增加；而当患者分心或身体活动时，则会减少（
McGuire等，2018）。与强迫症类似，抽动障碍报告称男孩多于女孩，并且在8至10岁之间达到高峰，
几乎所有抽动都始于青春期前。由于短暂的抽动无法持续足够长的时间以被统计，简单的抽动也可能
未被识别（例如，短暂的清嗓子抽动常被归咎于过敏），因此抽动障碍的患病率难以确定。尽管存在
这些限制，但普遍认为抽动障碍很常见，尤其是在学龄前儿童中，据报道影响了8%到24%的儿科人
群 （Cubo 等 ，2011；Gadow、Nolan、Sprafkin 和 Schwartz，2002；Linazasoro、Van Blercom 和 de
Zarate，2006；Snider等，2002）。报告的频率范围广泛，部分可能归因于研究方法上的差异，例如
观察时间的不同和所研究样本的年龄差异。例如，Selling观察到抽动频率在感染期间或之后往往会
增加（Selling，1929）。Snider等人对553名儿童（年龄5-12岁）进行了每月一次的课堂现场观察，
报告称每月患病率在3.2%到9.6%之间，七个月内的累计患病率为24.4%。
2 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
从11月到次年6月的观察期（Snider等，2002）。值得注意的是，最高感染率出现在冬季的11月至2月
期间，此时社区中化脓性链球菌感染最为频繁（Snider等，2002）。研究人群的年龄也很重要：在一
项包括3006名学龄儿童的大规模研究中，学龄前儿童中有22.3%有运动或声音抽动症状，小学阶段为
7.8%， 中 学 阶 段 为 3.4%， 其 中 小 学 组 的 男 女 比 例 为 3.8：1， 中 学 组 为 6.1：1（Gadow、Nolan、
Sprafkin和Schwartz，2002)。
强迫症和抽动障碍的现象学对临床医生来说非常有趣，他们努力准确诊断熊猫（Gabbay等，2008）。
如果抽动仅涉及单一的动作或声音，如眨眼、耸肩或清嗓子，则称为“简单”抽动；如果抽动表现为
多种运动和/或声音抽动的组合，则称为“复杂”抽动（例如，眨眼伴随面部扭曲，随后是颈部伸
展）。一些复杂的抽动具有特定的模式（例如，先迈步进入一个方格，然后触碰一只膝盖），这使得
它们与强迫症的强迫仪式难以区分。此外，复杂的抽动通常由一种“预感冲动”驱动，这种冲动可能
与强迫症相关强迫行为的现象重叠（Nespoli，Rizzo，Boeckers，Schulze，& Hengerer，2018）。这
一点在早发病例中尤为明显，强迫仪式通常是由无法抗拒的行为冲动驱动，而不是由特定的强迫思维
触发。这种临床上的重叠表明，强迫症和抽动障碍并不是二元对立的实体。相反，抽动和强迫症状沿
着一个连续谱分布，一端是纯粹的强迫思维，另一端是简单的运动抽动（如眨眼），中间部分则是强
迫行为和复杂抽动的重叠区域。因此，超过三分之二的强迫症儿童同时伴有抽动，而30-50%的抽动障
碍儿童会被发现有强迫症状（Swedo，Rapoport，Leonard，Lenane，& Cheslow，1989）。注意力缺陷
多动障碍（ADHD）是强迫症和抽动障碍的另一种常见共病，尤其是在症状在儿童早期开始时。
强迫症和熊猫的基底神经节参与和病理
强迫症、抽动障碍和注意力缺陷多动障碍的三联征指向基底节作为病理的主要部位。基底节由一组皮
下核团组成，包括尾状核、壳核、苍白球、丘脑下核和黑质。它们与多个皮层区域的功能连接导致了
皮质-纹状体（人类基底节）-丘脑-皮质（CBGTC）回路的概念化（Alexander，DeLong，& Strick，
1986）。这些平行且分离的反馈回路的功能是控制和选择目标导向的运动、认知和动机行为。它们还
参与抑制控制（Aron，Behrens，Smith，Frank，& Poldrack，2007）和习惯形成（Gabbay，et al.，
2008）。神经心理学评估、结构和功能影像学研究、神经递质调查以及治疗试验反复证明，在强迫
症、抽动障碍和注意力缺陷多动障碍患者中，基底节存在异常，尤其是在伴有强迫症-抽动-注意力缺
陷多动障碍三联征的病例中（Graybiel & Rauch，2000；Graybiel，2008；Menzies等，2008）。在大
熊猫中，基底节的结构和功能表现出与相位相关的异常（Vreeland等，2023）。在急性疾病期间，大
熊猫患者的MRI扫描显示基底节结构增大，恢复后恢复正常，图1显示了一个特别显著的病例（Giedd，
Rapoport，Leonard，Richter，& Swedo，1996）。此外，假设与链球菌相关的强迫症和/或抽动障碍
儿童以及健康儿童的大脑磁共振成像显示，尾状核、壳核和苍白球的平均大小显著大于健康儿童（
Giedd，Rapoport，Garvey，Perlmutter，& Swedo，2000）。
值得注意的是，一些研究对象是患有早发性强迫症和间歇性病程的年轻成年男性(S。化脓性病史不足
以将其归类为熊猫）揭示了尾状核体积的减少（Luxenberg等，1988）。此外，后续研究显示，与对
照组相比，熊猫患者的基底节灰质体积更大，而白质体积更小（Cabrera等，2019）。这一结果类似
于多种自身免疫性中枢神经系统疾病中观察到的大脑萎缩，如认知狼疮和多发性硬化症（Liu等，
2018；Simon，2006）。进一步表明大脑异常的是
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（熊猫） 3
通过正电子发射断层扫描（PET）扫描利用配体转运蛋白（TSPO）显示；在症状期，熊猫患者双侧尾
状核和双侧豆状核中激活的小胶质细胞标志物的摄取增加，并在成功使用IVIG治疗后恢复正常（
Kumar，Williams，& Chugani，2015）。
对在美国旧金山大学诊所随访的26名熊猫儿童进行的神经心理学测试显示，其异常情况与基底节功能
障碍一致，包括在神经认知和执行能力任务（如斯特鲁普颜色-词语干扰测试）、视空间记忆（如雷-
奥斯特赖希复杂图形）以及精细动作速度（如手指敲击）方面表现不佳（Lewin，Storch，Mutch，&
Murphy，2011）。Hirschstritt等人发现反应抑制异常，这是评估执行功能的另一项任务，而Casey等
人则发现反应选择任务中的异常，在SC和熊猫患者之间具有可比性，并将其与TS或ADHD患者区分开
来（Casey，Vauss，& Swedo，1994；Casey，et al.，1997；Hirschstritt，et al.，2009）。多导
睡眠监测（睡眠研究）显示，超过80%的熊猫患者在快速眼动（REM）睡眠期间无法建立肌张力丧失，
这一发现还指出了基底节的功能障碍（Gaughan等，2016）。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，在
炎症和神经元损伤时会被激活，而熊猫中小胶质细胞的激活可能既导致又促进了脑组织中观察到的神
经元损伤和炎症反应（Frick & Pittenger，2016）。
熊猫、强迫症、抽动和多动症的症状过程和变异性
强迫症、抽动障碍和注意力缺陷多动障碍三联症对熊猫来说尤其值得关注，因为这些症状在该疾病中
频繁共现。虽然熊猫的病症表现为症状突然发作或恶化，但大多数患有强迫症-抽动障碍-注意力缺陷
多动障碍三联症的儿童症状是逐渐出现且发展缓慢的。注意力问题通常是最早的症状，通常在日托或
幼儿园时被注意到；抽动障碍始于5到8岁之间，而强迫症则稍晚一些开始。在大多数情况下，个体症
状的出现也是逐渐的——例如，孩子可能会偶尔眨眼，这种症状会慢慢变得越来越频繁和强烈，可能
需要几周、几个月甚至几年的时间才会增加更多的抽动，抽动障碍才会开始影响生活（Martino，
Cavanna，Robertson，& Orth，2012）。一旦形成，抽动表现出“时好时坏”的过程，在某些情况
下，症状会自行好转或恶化，没有明显的诱因；而在其他情况下，则会在孩子分心或忙碌时出现可预
测的改善，而在不活跃或受到心理社会因素压力时则会加重（Corbett，Mendoza，Baym，Bunge，&
Levine，2008；Lin，et al.，2010）。抽动还可能有规律的时好时坏周期，如季节变化，抽动在秋季
和冬季较为严重，而在春季和夏季则较少困扰。昼夜周期也很常见，晚上比早晨更严重（Buse，
Kirschbaum，Leckman，Munchau，&Roessner，2014；Corbett，Mendoza，Baym，Bunge，& Levine，
2008)。多动症的症状在一天、一周、一个月或一个季节内变化不大，尽管在需要集中注意力和专注力
的时候，这些症状显然会更加严重。强迫症的症状总体变化介于抽动障碍的时轻时重和多动症症状的
持续严重之间。强迫观念和行为往往会在心理社会压力下加剧，在新环境中则会改善，例如“迪士尼
世界效应”，即家庭度假的头一两天里，强迫观念和行为会消失。不幸的是，症状很快又会复发，家
庭不得不面对如何管理孩子在酒店、餐馆和其他场所的强迫恐惧和仪式。在这种情况下，之前的问题
症状再次出现并不能算作“间歇性”病程。同样，抽动障碍和强迫症中常见的症状严重程度的时轻时
重变化也不算。
根据定义，疾病发作病程具有不同的阶段，高严重程度间隔期后出现无/低症状间歇期，然后是另一个
高严重程度发作；即。这是一种反复发作-缓解型病程。熊猫的反复发作-缓解型病程与大多数强迫症
病例的波动型病程或抽动障碍的时轻时重型病程有明显不同——在这些情况下，症状严重程度随时间
变化10-25%，而熊猫的情况则变化50-100%。突然的爆发性发作或恶化
4 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
在抽动障碍诊所随访的80名患者中，有42名（53%）报告了抽动症状；其中15名（19%）有感染触发因
素，其中9名（11%）是化脓性链球菌感染（Singer，Giuliano，Zimmerman，& Walkup，2000）。关于
儿童期开始的强迫症的前瞻性纵向研究发现，在各种临床试验中随访的儿童和青少年中，有四分之一
表现出间歇性、反复发作的病程（Leonard，et al.，1992）。大多数患者还有一段症状突然出现的历
史，父母们将其描述为“突如其来”，“两天内从零到六十”，或“突然被强迫症恶魔附身”。一位
家长报告说，她的女儿的强迫症“一夜之间就开始了——她睡觉时一切正常，第二天早上，她重复的
仪式行为变得如此严重，以至于无法下楼。”这些病例的急性、戏剧性的发作明显不同于强迫症和抽
动障碍中通常出现的症状的逐渐显现（Snider等，2002；Swedo、Rapoport、Leonard、Lenane和
Cheslow，1989；Swedo、Leonard和Rapoport，2004）。通过询问家长症状何时开始，可以经常做出熊
猫诊断——熊猫亚组儿童的家长能够确定孩子症状开始的具体日期（如果不是具体时间！），而逐渐
发作的病例则无法确定症状开始的时间，最多只能确定一个月、一个季节或一年。
进一步的研究在NIMH显示，急性发作亚组中相当比例的儿童有先前的感染性疾病史，如水痘、流感或A
组链球菌感染（Allen，Leonard，& Swedo，1995）。自那时起，假设的诱发因素列表已扩展到包括肺
炎支原体、伯氏疏螺旋体（Muller，et al.，2004；Riedel，Straube，Schwatz，Wilske，&Muller，
1998），以及一些病毒，包括“普通感冒”病毒和SARS-CoV-2 (Efe，2022；Leslie，Kobre，Richm and，Guloksuz，&
图1.14岁熊猫男孩治疗前后的MRI脑部扫描。在症状基线（治疗前），尾状核头比同龄、性别和体重的预期大20%。经过血
浆置换成功治疗后，尾状核大小恢复正常（治疗后）（Giedd，Rapoport，Leonard，Richter，&Swedo，1996）。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 5
莱克曼，2017；帕沃内等人，2021)。神经精神症状的发作或加重与疫苗接种之间的关联也有报道（库
珀斯托克、斯韦多、帕斯特纳克和墨菲，2017；弗兰科维奇等人，2017；霍克斯特拉、曼森、斯滕胡
伊斯、卡伦贝格和明德拉，2005；克劳斯等人，2010；马霍尼等人，2017；帕兰蒂和迪蓬齐奥，
2023)。拉波波特和NIMH研究者选择链球菌后急性发作病例进行进一步研究，是因为这些病例的临床表
现与辛登汉舞蹈症（SC）相似，后者是急性风湿热的神经系统表现（阿龙、弗里曼和卡特，1965；艾
尤布和万纳梅克，1966；切德勒，1889；F.，1968；斯韦多，1994；塔兰塔和马科维茨，1989)。这两
种疾病都以强迫症状（OCS）作为其临床表现的一部分，并且两者都有显著的共病情况，包括情绪波
动、注意力缺陷多动障碍和其他神经精神症状（斯韦多等人，1993；斯韦多，1994；斯韦多等人，
1997；斯韦多等人，1998)。此外，两种疾病均报告了基底节功能障碍/病理（Garvey，Giedd，& Sw edo，1998；Teixeira，Vasconcelos，Nunes，& Singer，2021）。早在1976年，Husby及其同事就提
出，SC血清中发现的交叉反应抗体可能为产生强迫症和强迫行为的结构提供重要信息（Husby，van de
Rijn，Zabriskie，Abdin，& Williams Jr，1976）。
家族和遗传研究也为SC医学模型的有效性提供了支持。儿童强迫症的遗传率估计约为65%，这表明遗传
因素起着重要作用，但仍有空间考虑表观遗传和环境因素（van Grootheest，Cath，Beekman，& Bo omsma，2005）。儿童期发病的强迫症比成人强迫症有更高的家庭聚集性，儿童期发病患者的直系亲属
患病风险高达26%，而成人强迫症患者的直系亲属患病风险仅为12%（Taylor S.，2011）。家族中自身
免疫疾病的发生率也较高，尤其是在熊猫患者的母亲中（Murphy & Pichichero，2002；Murphy T.
K.，et al.，2010；Murphy，Storch，Lewin，Edge，& Goodman，2012）。有趣的是，当急性风湿热
患者作为先证者时，他们的直系亲属患强迫症谱系障碍（14.7%对比控制组的7.3%，p=0.028）以及急
性风湿热（1.6%对比巴西人群的3.6/1000）的比例增加（Hounie等，2007）。关于链球菌感染与强迫
症和抽动障碍的关系，一项针对261名有抽动和/或强迫症的个体的研究发现，71%的人有A组链球菌感
染的证据，且强迫症和抽动障碍的存在显著与链球菌感染状态相关（总体卡方检验p = 0.0087）。在
调整了多重两两比较后，链球菌阳性的受试者比链球菌阴性的受试者更可能同时患有抽动和强迫症（
51%对比30%）（调整后p = 0.0063）（Cox等，2015）。
熊猫和西登汉姆舞蹈
早在1894年，William Osler爵士就描述了SC儿童的“行为固执”和情绪不稳定（Osler，1894）。在
20世纪20年代，哈姆斯（1922）和Ebaugh（1926）发表了关于SC的精神病学和行为症状的详细描述，
指出“几乎所有”儿童（90-98%）出现了情绪波动和其他症状，包括焦虑、厌食、幻觉、妄想和强迫
恐惧（Ebaugh，1926；Hammes，1922）。在一次私人交流中，斯托勒曼博士回忆说，“我们在留院观
察病房（纽约和后来芝加哥的ARF患者）经常看到强迫行为。我最记得的一个案例是一个小男孩，他总
是偷偷地从床上爬起来，在角落里的水槽前洗手——当护士试图让他回到床上时，他会尖叫‘我的手
上有毒’。”斯托勒曼回忆说，许多患有西登汉姆病（舞蹈症）的儿童都受到强迫观念和行为的困
扰。“如果我们不忙于维持他们的生命，我们可能会更多地治疗这些症状”（2004年与SES的电话访
谈）。Wertheimer、Freeman及其同事报告称，SC精神症状通常会持续至成年期，许多患者继续遭受焦
虑 、 精 神 病 （ 所 谓 的 “ 风 湿 性 精 神 分 裂 症 ”） 和 强 迫 症 （Aron、Freeman 和 Carter，1965；
Wertheimer，1961）。
根据这些历史报告，朱迪·拉波波特博士在20世纪80年代领导了一系列调查，以评估SC作为强迫症
“医学模型”的效用。第一次调查比较了急性风湿热（ARF）患者与仅患有风湿热心肌炎的患者的症
状，发现三分之二的SC
6 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
儿童（以及所有风湿性心脏病样本）在舞蹈病发作前几周突然出现强迫症状（OCS）（Swedo，
Rapoport，Leonard，Lenane，&Cheslow，1989）。NIMH的两个前瞻性研究队列和圣保罗一家风湿性心
脏病诊所的观察结果证实并扩展了这些发现，记录显示强迫症的发生率从初次出现系统性红斑狼疮时
的60-70%增加到多次复发系统性红斑狼疮儿童中的100%（Asbahr，et al.，1998；Asbahr，et al.，
2005a；Asbahr，Ramos，Costa，& Sassi，2005b；Garvey & Swedo，1997；Garvey，Giedd，& Swe do，1998；Swedo S. E.，et al.，1993)。随后的研究进一步证实了这些发现，发现系统性红斑狼疮
患者的精神症状发生率增加，特别是强迫症状和强迫症，Maia等人证明系统性红斑狼疮患者的比率显
著 高 于 没 有 舞 蹈 病 的 风 湿 热 患 者 或 健 康 对 照 组 (Dale R. C.，2005；Diaz-Grez，Lay-Son，del
Barrio-Guerrero，&Vidal-Gonzalez，2004；Maia，Cooney，& Peterson，2008；Mercadante， 等 ，
2000；Vasconcelos，等，2022)。在所有在NIMH评估的SC病例中，强迫症均报告在舞蹈症发作或复发
前约2到4周开始（Perlmutter，等，1998）。这一点有两个重要意义：首先，这意味着强迫症不仅仅
是SC障碍的“心理反应”，因为OCS出现在儿童已知患有SC之前；其次，这使得人们可以推测强迫症可
能是SC的一种“隐性形式”，具有共同的病因和疾病机制(s)，但在症状表现所需的“剂量”强度上有
所不同。这些发现证实了SC作为儿童期强迫症医学模型的实用性，并为熊猫亚组的发现奠定了基础（
Swedo，1994；Swedo，等，1998）。
熊猫-临床表现、识别和诊断
将熊猫亚组与其他强迫症和抽动障碍的表现区分开来，需要仔细注意症状的发作和临床过程，以及是
否存在先前的S。化脓性感染（Swedo等，1998）。发作必须是急性，症状从稳定的病前基线在24-48小
时内迅速恶化至最严重状态；临床过程必须呈复发型缓解型，即症状期后完全缓解；或者，如果在儿
童恢复到病前基线之前再次发作，则在两个阶段之间必须有明显的、具有临床意义的症状严重程度和
功能障碍的增加。为了符合熊猫亚组的标准（与PANS相比），急性发作和至少一次神经精神症状加重
必须“与链球菌感染相关”——也就是说，神经精神症状必须是在已知的A组链球菌（化脓性链球菌）
感染或密切接触后出现的。
由于化脓性链球菌感染在小学年龄儿童中普遍存在，且一小部分儿童可以长期携带化脓性链球菌（无
症状感染或携带状态），因此单个关联与S.化脓性链球菌感染和症状发作/加重可能仅偶然发生，成为
虚假发现(Kaplan，1980；Pichichero等，1999b；Shaikh，Leonard&Martin，2010）。实际上，在冬
季北部气候条件下，高达30%的学龄儿童被报告携带无症状的化脓性链球菌。Krause等人发现，一些儿
童喉咙中的化脓性链球菌至少持续一年（Krause，2002）。
因此，熊猫病的研究标准要求至少出现两次症状加重，如初次发作和随后的复发，并有先前链球菌感
染或暴露的证据（Swedo等，1998；Swedo、Leonard和Rapoport，2004）。由于这一要求排除了在初次
就诊时诊断为熊猫病的可能性，临床医生和研究团队通常在有先前证据的情况下，给予熊猫病的临时
诊断。
S.化脓性链球菌感染。随后监测患儿，以确定未来加重是否也由S. pyogenes引发。这可以通过获取咽
喉培养物和/或肛周培养物（根据临床需要）并在强迫症/抽动症加重期间进行连续抗S. pyogenes滴度
检测来完成。自2012年儿科急性神经精神综合征（PANS）被纳入诊断范围以来（Swedo，Leckman，&
Rose，2012），临床医生有了额外的选择，可以将熊猫诊断保留给符合完整研究标准的儿童，并使用
PANS标准来描述新发病例(Chang，et al.，2015；Murphy，
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 7
Gerardi，& Leckman，2014；Swedo，Frankovich，& Murphy，2017；Vreeland，et al.，
2023)。熊猫和PANS的完整诊断标准见图2。
PANS的诊断标准强调了症状在多个神经精神领域——行为、情感、认知、感觉运动和躯体——同时出
现的重要性。回顾过去，多种共病的存在也区分了第一组熊猫患者与更大群体中逐渐出现强迫症和抽
动障碍的患者（Swedo等，1998）。最常见的共病是指伴随抽动和强迫症出现的症状，这些症状已在观
察中发现（在美国马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院（NIH）国家心理健康研究所（NIMH）进行的两
项IVIg和其他临床试验中评估的总患者中的百分比，以及医生（S.Swedo博士、S. J. Perlmutter博
士、P. Grant博士、L. Snider博士、M.加维等人）评估的熊猫患者中包括：分离焦虑（92%），多动
或注意力不集中（92%），行为倒退（63%），学业成绩下降（60%），书写障碍（44%），感觉过敏（
44%），暴力图像或幻觉（27%），性格变化（54%），分离焦虑（46%），噩梦（18%），睡前仪式（
50%），书写能力下降（36%），对立行为（32%），以及运动性多动（50%）。熊猫患者中躯体症状也
很常见，特别是尿急、尿频和继发遗尿（52%）（Murphy & Pichichero，2002；Prato等，2021；Sw edo等，2015）。睡眠障碍（71%），如失眠、不安眠和多导睡眠图上的快速眼动（REM）睡眠异常（
80%）在熊猫和PANS中同样普遍（Gagliano等，2021；Gaughan等，2016）。熊猫和PANS的临床表现一
直复杂，无论是在各种临床还是研究样本中，都显示出显著的相似性(Colvin等，2021；Gamucci等，
2019；Johnson等，2019；Leckman等。，2011；Murphy & Pichichero，2002；Swedo等，2015)。例
如，Bernstein及其同事将熊猫病例与非熊猫强迫症患者进行了比较，发现后者分离焦虑、尿急、多
动、冲动行为、书写能力下降、学业成绩下滑以及运动和声音抽动的严重程度增加的比例更高（
Bernstein，Victor，Pipal，& Williams，2010）。2015年的一份报告比较了在NIMH评估的熊猫患者
与两家临床实践（伊利诺伊州欣斯代尔和马里兰州贝塞斯达）观察到的共病情况，发现焦虑（73–
92%）、情绪波动和/或抑郁（66–94%）、感觉或运动异常（77–97%）、行为（发育）倒退（60–
69%）、易怒、攻击性和/或严重对立行为（26–50%）以及躯体症状，包括睡眠障碍、遗尿或尿频（
83–98%）的比例相当（Swedo等，2015）。
据报道，20%-50%的熊猫病例会出现食物和液体摄入限制，其中许多符合DSM-5避免性限制食物摄入障
碍(ARFID；DSM代码307）的标准。59)和一些病例严重到需要通过管饲或静脉输液补充水分（Toufexis
等，2015）。链球菌感染后急性进食限制的发生一直未引起广泛关注，直到Mae Sokol及其同事报告了
一系列链球菌感染后厌食症的病例（Sokol & Gray，1997；Toufexis等，2015）。精神症状，包括妄
想和视觉及听觉幻觉，在大熊猫病例中并不罕见（14—27%）（Murphy，Gerardi，&Leckman，2014；
Murphy等，2015；Swedo等，1998)。有趣的是，在20世纪20年代一些早期SC患者住院时的描述中，也
注意到了进食限制和精神症状。例如，Hammes记录了一名因SC住院的年轻女孩，她在黑暗中独处时经
历了强烈的恐惧。她出现了视觉幻觉，包括看到房间里的老鼠和移动的物体，甚至目睹一名男子从窗
户爬进，吓得她尖叫（Hammes，1922）。此外，她认为自己的食物“被毒了”，因为拒绝进食或饮
水，不得不通过管饲喂养十天（Punukollu，Mushet，Linney，Hennessy，& Morton，2016）。
精神科症状与熊猫症状的重叠意味着临床病史不足以区分这两种疾病，必须根据神经学检查进行鉴别
诊断（Murphy，Goodman，Ayoub，& Voeller，2000）。因此，临床医生需要了解这两种神经系统表
现之间的差异。Sydenham舞蹈症被描述为“过度运动”
8 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
（或运动障碍）是指存在不自主、无目的、短暂、突然、不规则、不可预测且非刻板的动作。这些动
作在静息时就存在，可能随着受影响区域的自愿运动增加，或作为“溢出”从其他区域产生。这些异
常动作会损害功能，包括日常生活活动，如书写和绘画、握杯、甚至梳头或刷牙(Dale，2005；Dale
等，2010；Taranta & Stollerman，1956；Teixeira，Vasconcelos，Nunes&Singer，2021）。舞蹈样
动作主要影响四肢和面部，但也可能导致躯干不稳定。由于吞咽过程中涉及的随意肌和不随意肌功能
相互关联，SC患者可能会出现吞咽困难（吞咽障碍）。SC患者还可能出现“舞蹈-手足徐动症”，这种
症状同时具有舞蹈样和手足徐动症的特点（缓慢、扭曲或扭转的动作，主要影响手和脚）。舞蹈样动
作通常是双侧的，但有7到54%的病例会出现半身舞蹈样动作（Dale，2005）。除了这些偶然的动作
外，SC还表现为肌张力低下（在极端情况下可发展为“软性舞蹈”，患者无法从床上起身，甚至无法
将头从枕头上抬起）和运动不持久，这产生了SC的特征性体征——“奶妇握”：孩子在试图保持握持
或摇晃你的手时，会交替地挤压和松开你的手指/手（Garvey & Swedo，1997；Swedo S. E.，1994；
Taranta & Stollerman，1956）。运动不持久还导致“盒中杰克（或蛇形）舌头”，即孩子在试图保
持舌伸出时，舌头会进出口腔。SC中常伴有反射亢进，在神经学检查中可能提供额外的诊断线索（
Dale，2005）。
临床医生被敦促在确定儿童患有熊猫病之前，进行仔细的神经系统检查，以排除舞蹈症或舞蹈性运动
的存在。如果存在任何舞蹈症，应诊断为SC，并评估儿童是否有其他急性风湿热的迹象，如心肌炎（
据报道在30%至70%的SC患者中存在）、多关节炎、边缘红斑和结节性红斑。请注意，抽动和“强迫言
语”在SC中并不罕见，需要仔细注意动作的速度、与自主运动的关系以及节律性，以正确描述这些症
状（Cardoso，Vargas，Oliveira，Guerra，& Amaral，1999；Creak & Guttmann，1937）。SC的鉴别
诊断包括非典型癫痫发作、脑血管意外、胶原血管疾病如系统性红斑狼疮或结节性动脉周围炎、药物
中毒、家族性舞蹈症（包括亨廷顿病、伴有棘细胞增多症的家族性舞蹈症、共济失调毛细血管扩张症
等）、激素诱导的舞蹈症（通常由雌激素引起，因此可能出现在口服避孕药或怀孕期间——妊娠期复
发的SC称为妊娠舞蹈症）、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能减退、莱姆病和威尔森病（Dale，et
al.，2010；Swedo，1994）。由于SC是一种“排除性诊断”，在确定SC诊断之前，应排除鉴别诊断中
的各种情况。
熊猫综合征也是一种排除性诊断，在排除抽动障碍或其他疾病的可能性之前不应考虑。患有熊猫综合
征的儿童神经检查可能发现抽动和/或舞蹈样运动的存在。据报道，抽动与抽动障碍共存的比例在4%到
73%之间，因此它们的存在与否无法区分抽动障碍和熊猫综合征（Cardoso，Vargas，Oliveira，
Guerra，& Amaral，1999；Mercadante等，2000）。舞蹈样运动最早由图温于1979年描述为“手指在
罗姆伯格姿势下紧张时引发的精细钢琴演奏动作”（图温，1979)。这些运动被认为代表了抑制控制的
缺乏，因为它们可以是正常发育的迹象，直到大约6岁。无论年龄大小，许多患有熊猫综合征的儿童在
疾病急性期都会出现这种运动。尽管舞蹈样运动听起来应该类似于舞蹈病，但事实并非如此。舞蹈样
运动与SC的舞蹈性和舞蹈手足徐动症运动很容易区分，因为它们在静息时不存在，不会干扰自主运
动，也不会导致功能障碍（可能除外的是手写/绘画技能的退化）。事实上，“舞蹈样”这一名称的最
初部分可能是这些偶然运动与西德纳姆舞蹈症运动之间唯一的共同特征。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 9
总之，熊猫亚组患者可以通过临床病史与更大范围的强迫症或抽动障碍患者区分开来——熊猫患者表
现出异常剧烈的强迫症发作，伴有行为、情感、感觉运动和躯体多个领域的多种症状，且链球菌感染
或暴露先于症状出现，并且大多数甚至所有随后的症状加重都发生在这一时期。通过神经检查可以区
分熊猫与SC。只有当SC完全缺乏舞蹈样或舞蹈手足徐动症时，才能诊断为熊猫。舞蹈样运动可能出现
在罗姆伯格站立位中，但除此之外并不明显，不会干扰自主运动，也不会影响功能。关于急性发作强
迫症/抽动障碍的诊断评估的更多信息，请参阅以下资料：（Chang等，2015；Swedo、Leonard和
Rapoport，2004；Swedo、Leckman和Rose，2012）。
如果不考虑熊猫与急性风湿热（ARF）的关系，对熊猫临床表现的讨论将是不完整的。根据定义，如果
存在任何ARF的证据，无论是SC、心肌炎还是关节炎，都不能诊断为熊猫病。这可能是关于链球菌在熊
猫中与SC共享发病机制角色争论的主要原因。然而，有强有力的证据表明，SC和熊猫共享类似的抗神
经元自身抗体，这些抗体将熊猫与ARF联系起来（Chain等，2020；Dale等，2012；Kirvan、Swedo、
Heuser 和 Cunningham，2003；Kirvan、Swedo、Snider 和 Cunningham，2006a；Kirvan、Swedo、
Kurahara和Cunningham，2006b；Menendez，2024）。Menendez等提供了关于熊猫与SC之间抗神经元自
身抗体差异的信息，并从血清学角度定义了这两种疾病。
以风湿性心肌炎为排除标准，熊猫亚组儿童的心脏评估未能发现病理性的瓣膜反流也就不足为奇了。
例如，在Snider等人的一项研究中，60名熊猫患者在进入NIMH研究时接受了超声心动图检查。在这60
名患者中，有32人（53%）表现出轻微或生理性的二尖瓣反流。此外，一名患者有轻度二尖瓣反流且瓣
叶形态正常，另一名患者有微量主动脉瓣反流，还有一名患者的二尖瓣叶增厚但仅有微量二尖瓣反
流。对其中20名受试者进行了平均3.8年的长期随访评估，结果显示11人继续表现出无损害的二尖瓣反
流（Snider，Sachdev，MacKaronis，St Peter，& Swedo，2004）。Segarra和Murphy对10名患有抽动
障碍的儿童进行了心脏检查，未发现二尖瓣或主动脉瓣反流的证据，但在8名受试者中观察到轻微（生
理性的）三尖瓣反流和/或肺功能不全（Segarra & Murphy，2008）。Cardona及其同事使用四色多普
勒超声心动图评估了48名有抽动障碍并伴有近期或同时期链球菌抗原暴露迹象的患者(Tics+Strep
组），并与18名年龄匹配、无链球菌暴露证据的抽动障碍患者(Tics-noStrep组）进行了比较。26名
(54.3%)的Tics+链球菌患者有轻微/轻度二尖瓣反流，1名患者有二尖瓣脱垂，1名患者显示前叶二尖瓣
叶扭曲；相比之下，18名（22.2%）儿童中只有4名表现出任何二尖瓣反流的迹象。值得注意的是，符
合熊猫标准的6名儿童中有4名有二尖瓣反流的证据。这些异常均无血流动力学意义，且在许多情况
下，功能不全/反流随时间逐渐减轻（Cardona等，2004；Cardona等，2007）。作者认为他们的发现表
明，患有抽动障碍的患者，特别是符合熊猫标准的患者，可能会发展出类似许多链球菌感染病例中的
“无声”心肌炎（Cardona等，2007）。然而，需要注意的是，Cardona研究中的发生率与其他研究中
健康儿童“生理”二尖瓣反流的频率相当（Thomson，Allen，& Gibbs，2000）。迄今为止，意大利中
心的一项研究是唯一已知的关于熊猫患者听诊异常的报告（Murciano等，2019）。他们检查了30名患
有熊猫病的儿童（其中一名已知患有沃尔夫-帕金森-怀特综合征），发现17名患者（56.7%）有心脏收
缩期杂音。心电图显示一名儿童在V1和V2导联出现尖锐T波，超声心动图显示五名儿童（未分级）患有
二尖瓣反流（16.7%）。这些异常均不被认为具有临床意义，但作者提出，熊猫病患者可能像患有SC的
儿童一样，在未来感染S时更容易发展为急性风湿性心肌炎。
10 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
建议患有化脓性感染的熊猫患者在发病时进行心脏筛查，并每年进行一次，直至青春期（2019年
Murciano等人）.
熊猫-病因和发病机制研究
尽管临床证据支持链球菌在大熊猫发病机制中的作用，类似于链球菌在SC中的作用，但关于链球菌与
大熊猫之间联系的认可仍存在争议。为了确定链球菌在大熊猫病因学和病理生理学中的作用，需要来
自流行病学调查、临床研究和基础/转化研究的全面证据。值得注意的是，许多与大熊猫相关的实验室
研究都是在SC病理生理学研究的同时进行的。这些发现增加了大熊猫和SC临床表现可比性的可信度。
欲了解更详细的讨论，请参阅题为“链球菌后自身免疫后果：风湿热及其他”的章节。
交叉反应（抗神经元）抗体的病因作用
胡斯比及其同事首次证明了SC患者血清样本中存在交叉反应（或抗神经元）抗体（胡斯比、范德赖
因、扎布里斯基、阿宾和威廉姆斯二世，1976)。这些抗体最初被认为是健康免疫反应的结果，但后来
因为“分子模拟”而变得问题重重。S. pyogenes的分子模拟物包括蛋白质、脂蛋白、糖蛋白和其他表
位，它们在分子或构象上与宿主抗原相似，并展示在S. pyogenes细胞壁上，以帮助其逃避人体免疫反
应（库欣汉姆M. W.，2019)。虽然分子模拟对于S. pyogenes细菌的生存至关重要，但它对人类宿主并
无益处，一旦交叉反应抗体“看到”被链球菌模仿的宿主表位并产生针对宿主组织的炎症和自身抗体
反应时，就会变得病理性。最近的研究发现，在ARF中，包括SC中的脑脊液，链球菌和宿主抗原引发了
强烈的N-乙酰β-D-葡萄糖胺（GlcNAc）特异性IgG2抗体反应。然而，在非复杂性链球菌感染的儿童
中，GlcNAc特异性IgG2反应显著较低（Kirvan等，2023）。针对A群碳水化合物表位GlcNAc的GlcNAc特
异性IgG2高反应性可能是化脓性链球菌ARF风险和后遗症的重要生物标志物，但尚未在大熊猫中进行研
究。
在胡斯比等人早期的研究中，来自脊髓灰质炎血清的自身抗体交叉反应主要针对基底节中的神经组
织，包括尾状核和丘脑下核（胡斯比、范德莱因、扎布里斯基、阿宾和威廉姆斯二世，1976)。脊髓灰
质炎自身抗体与幼年类风湿关节炎（JRA）或系统性红斑狼疮（SLE）患者的自身抗体在两个重要方面
有所不同：
它们对神经组织的反应性更强，并被S吸收。化脓性细胞壁、膜和其他细胞成分（JRA和SLE样本除外）
强烈支持了交叉反应性（Husby，van de Rijn，Zabriskie，Abdin，& Williams Jr，1976）。数十年
后，Kirvan等人和其他研究者再次证实了这些发现，并进一步证明了来自脊髓灰质炎血清和脑脊液（
脑脊液）的IgG对基底节结构，特别是尾状核的反应性（Kirvan，Swedo，Heuser，& Cunningham，
2003；Kirvan，Swedo，Snider，& Cunningham，2006a）。随后的研究确定，来自脊髓灰质炎病例的
抗体特异性靶向人类多巴胺-2受体（D2R）（Cox，et al.，2013；Dale，et al.，2012），并引发了
人神经元细胞中的多巴胺释放（Cox，et al.，2013；Kirvan，Swedo，Snider，& Cunningham，2006
a）。此外，Morshed及其同事分析了患有TS、SC和一组自身免疫性疾病患者的血清。他们观察到血清
抗体对各种神经、核、细胞骨架和链球菌表位的反应性，并识别出区分这三组的独特反应模式（
Morshed，et al.，2001）。戴尔及其同事分析了患有链球菌后急性播散性脑脊髓炎（ADEM）儿童的血
清，发现了抗基底节自身抗体（戴尔等，2001)。患有类似熊猫疾病儿童的血清显示存在针对表面D2R
的抗体（布林格等，2012；考克斯等，2013；戴尔等，2012)。这些
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 11
观察结果促使戴尔及其同事将SC和熊猫归类为自身免疫性基底节脑炎，且在SC和熊猫中观察到的自身
免疫反应与交叉反应的抗化脓性链球菌/抗神经元抗体有关（戴尔等，2012)。因此，除非出于临床实
践的需要，否则熊猫无需与SC分开，因为这两种疾病都可能表现为与相似自身免疫反应和行为异常相
关的自身免疫性基底节脑炎（柯万、斯韦多、斯奈德和坎宁安，2006a)。然而，最近的研究表明，SC
和熊猫已被分开，其中熊猫主要与D1R自身抗体和神经精神行为相关，而SC则与D2R自身抗体和舞蹈或
舞蹈样运动相关（梅嫩德斯等，2024)。
进一步调查确定并表征了源自SC的患者来源单克隆抗体（mAb）。SC人源mAb 24.3。1与神经细胞、基
底节组织和神经元自身抗原反应，并促进多巴胺能神经元中酪氨酸羟化酶活性的激活（Kirvan，
Swedo，Heuser，& Cunningham，2003）。这一效应在免疫学检测、体外和离体实验、人体组织染色以
及将纯化的人类单克隆抗体24.3.1转移到Lewis大鼠脑内后均观察到(Kirvan，Swedo，Snider，& Cu nningham，2006a；Kirvan，Swedo，Kurahara，&Cunningham，2006b）（图3）。无论是针对大脑抗原
的人类单克隆抗体还是来自脊髓液和脑脊液（脑脊液）的自身抗体，都被发现能诱导钙调蛋白依赖性
蛋白激酶II（CaMKII）的激活（Brimberg，et al.，2012；Kirvan，Swedo，Heuser，& Cunningham，
2003）。已知CaMKII的激活参与了酪氨酸羟化酶的增加，而酪氨酸羟化酶是合成多巴胺所必需的酶（
Lehmann，Bobrovskaya，Gordon，Dunkley，& Dickson，2006）。
血清或脑脊液中的IgG抗体诱导了自身抗体介导的神经元细胞信号传导，这些信号自身抗体的存在与
症状有关
图2.熊猫和PANS的诊断标准。来自（Swedo，et al.，1998；Swedo，Leonard，& Rapoport，2004；Swedo，Leckman，&
Rose，2012）。
12 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
严 重 程 度 （Kirvan，Swedo，Heuser，& Cunningham，2003；Ben-Pazi，Stoner，& Cunningham，
2013）。从血清中去除IgG导致神经细胞信号活性丧失（Brimberg等，2012；Kirvan，Swedo，
Heuser，& Cunningham，2003）。后续研究中，研究人员发现表达人源化单克隆抗体24.3.1 VH基因的
SC血清和转基因小鼠能够结合D2R转染细胞，并诱导下游D2R偶联的Gi/oG蛋白信号传导（Cox等，
2013）。人源化SC单克隆抗体24.3.1还诱导了人SKNSH细胞中过多的多巴胺释放（Kirvan，Swedo，
Snider，&Cunningham，2006a）（图4）。此外，在转基因（TG）小鼠的B细胞中表达的人源化SC AAb
V基因显示，小鼠血液中的抗神经元AAb靶向了Tg小鼠的基底节和多巴胺能神经元。具体而言，受影响
区域包括腹侧被盖区（VTA）和黑质（图5）。
与本次讨论相关的是，大熊猫的儿童可能表现出类似于SC中观察到的自身反应性抗神经元抗体（Chain
等，2020；Cox等，2013；Kirvan、Swedo、Heuser和Cunningham，2003；Kirvan、Swedo、Kurahara和
Cunningham，2006b）。此外，类似的自身抗体（AAb）介导的神经元信号传导机制也在SC中被观察
到 （Cox 等 ，2013；Kirvan、Swedo、Heuser 和 Cunningham，2003；Kirvan、Swedo、Kurahara 和
Cunningham，2006b）。来自大熊猫血清的多巴胺D2受体（D2R）自身抗体也能诱导抑制性的D2R信号传
导，类似于SC单克隆抗体和SC血清IgG（Cox等，2013）（Cox等，2013）。在一项涉及25例大熊猫的研
究中，71.4%的病例显示通过抗体介导的CaMKII活性诱导，在神经元细胞中显著升高了抗神经元介导的
信号传导，具体细节见图6，摘自（Chain等，2020）。
最初观察到抗体介导的CaMKII神经元信号传导是由SC血清AAB和mAb 24.3.1触发的（Kirvan，Swedo，
Heuser，& Cunningham，2003；Kirvan，Swedo，Kurahara，& Cunningham，2006b）。CaMKII 在 突 触
可塑性、树突棘形态、神经递质释放和细胞内信号传导中起着关键作用（Hell，2014；Lisman J.，
1994；Lisman，Schulman，& Cline，2002；Lisman，Yasuda，& Raghavachari，2012；Stein，Don aldson，& Hell，2014）。异常的CaMKII信号传导可能破坏这些途径，导致SC和熊猫的功能缺陷和潜
在并发症。值得注意的是，71.4%的熊猫组还表现出针对多巴胺受体1（D1R）的自身抗体滴度显著升
高（图6；Chain等，2020)。最近的一项修订中的研究发现，在三个熊猫队列中，D1R AAbs显著升高，
具有高特异性和敏感性（Menendez，2024）。此外，最近提交并正在修订的数据（Menendez，2024）
显示，当表达人类D1R的细胞系用第一代熊猫来源的人类单克隆抗体或熊猫血清AAbs处理时，D1R反应
性AAbs增强了D1R信号传导和受体对多巴胺的敏感性。D1R和D2R AAbs在熊猫脑脊液中也有发现（Chain
等，2020）。
歌手及其同事通过IHC膜染色检测到纹状体脑组织中存在阳性血清反应性，同时在熊猫和图雷特综合征
患者中也观察到GFAP+胶质细胞和MAP2阳性的神经元细胞（Morris，Pardo-Villamizar，Gause，&
Singer，2009）。然而，由于分析的组数较少，且可能有限的统计功效和检测灵敏度，他们未能发现
与对照组相比有显著差异的反应性。此外，他们未发现抗微管蛋白或抗D2R抗体的ELISA光密度存在差
异（Morris-Berry，et al.，2013）。需要注意的是，IHC检测不如信号传导或ELISA检测敏感。在他
们的研究中，似乎有趋势表明，在症状加重的图雷特综合征患者以及有或无症状加重的熊猫患者中，
抗微管蛋白反应性增加。调整滴定差异可能会提高其发现的敏感性。最近对大熊猫队列的研究并没有
一致地显示D2R抗体的显著升高，但我们的新证据更倾向于与D1R自身抗体相关，这表明大熊猫中D1R的
显著升高和Sydenham舞蹈症中的D2R的显著升高（Menendez等人，2024）。
Singer及其同事（2015）的最新研究证明，SC抗神经元抗体能够识别患有熊猫病的儿童（尽管被标记
为“慢性复发性发作性急性加重期和
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 13
OCD在链球菌感染后）（Singer等，2015)。Shimasaki等比较了56名符合PANS/PANDAS标准的患者治
疗前后的抗体滴度，发现抗神经元自身抗体与症状改善有很好的相关性，总体准确率为90%，敏感
性为88%，特异性为92%，曲线下面积值为95.7%（Shimasaki等，2020）。
在一项涉及患有抽动障碍和强迫症的青少年及年轻成人异质群体的研究中，所有参与者均确诊为链球
菌感染或链球菌检测结果呈阳性，研究发现与健康对照组相比，患有抽动障碍和/或慢性强迫症的参
与者表现出显著升高的抗D1R IgG抗体滴度（Cox等，2015）。同一研究还发现，强迫症和/或抽动障
碍的存在与链球菌感染状态之间存在显著关联（p = 0.0087），这表明链球菌感染与这些病症的发生
有关。值得注意的是，检测出链球菌感染阳性的个体更可能同时表现出强迫症和抽动症状（51%），
而链球菌感染阴性的个体则较少见（30%）。然而，在单独考虑抽动或强迫症而不考虑感染时，未观
察到显著关联。在这项研究中，患有抽动和/或强迫症的个体（n=261）与健康对照组（n=16）相比，
表现出强烈的证据表明血清中针对人D1R（p<0.0001）、溶神经节苷脂（p=0.0001）的IgG抗体升高，
以及CaMKII活性增强（p<0.0001）。此外，在患有抽动和/或强迫症的队列中，儿童的CaMKII活性显
著增加，与仅患有抽动或强迫症的个体相比（每个变量的p值<0.033）（Cox等，2015)。
鉴于大熊猫存在的各种各样的体征和症状，未来的研究很可能会发现更多的免疫机制和自身抗体类
别。这类研究受到欢迎，因为它们可能提供关于强迫症、饮食障碍、抑郁、焦虑及其他疾病中涉及的
神经递质和神经支持结构的重要信息。耶鲁大学最近的研究表明，熊猫患者的抗体特异性靶向胆碱能
中间神经元并改变其功能（Frick等，2018；Xu等，2021）。研究发现，熊猫在接受静脉注射免疫球蛋
白（IVIG）治疗后症状改善与抗胆碱能抗体滴度下降和恢复期血清生物活性降低有关（Xu等，
2021）。这种关联在人类中也有观察到，其中CaMKII活性和针对多巴胺受体的自身抗体减少与症状改
善相关（Chain等，2020；Shimasaki等，2020）。这些发现表明，这些因素可能相互作用，尤其是在
考虑多巴胺受体在基底节的集中分布以及胆碱能神经元的显著参与时，这些神经元可能有助于抽动等
症状的表现（Bernstein，Victor，Pipal，& Williams，2010；Giedd，Rapoport，Garvey，Perlmu tter，& Swedo，2000）。为了进一步支持SC和熊猫综合征的自身免疫性质，《柳叶刀》（Pollak，et
al.，2020）发表了一篇关于自身免疫性精神病的立场声明，并将多巴胺受体自身抗体定义为与SC和熊
猫综合征相关的生物标志物（Cox，et al.，2013；Cunningham & Cox，2016），该报告认为这些是自
身免疫性精神病。
图7中的图表提供了一种可能的解释，说明了在SC和大熊猫中已证实的抗胆碱能、抗多巴胺能和CaMKII
信号抗体之间的相互作用。该图表重点关注与化脓性链球菌相关的交叉反应自身抗体及其对多巴胺D1
受体和D2受体的靶向作用。本-帕齐等人（Ben-Pazi，Stoner，& Cunningham，2013）和梅内德斯等人
的证据表明。（Menendez，2024）解释了针对受体的自身抗体组合如何在舞蹈症的非自愿运动症状与
OCD和抽动症的神经精神症状中发挥作用。
这一假设在本-帕齐对SC的研究中得到了支持，其中D2R/D1R抗体滴度的比例与症状显著且直接相
关（Ben-Pazi，Stoner，& Cunningham，2013）。这一比例可能决定了SC或熊猫的症状。还可能存
在一种疾病标志物，即GlcNAc特异性IgG2自身抗体（Kirvan，et al.，2023），这种抗体仅在
ARF、RHD、SC和熊猫中出现，而在非复杂性链球菌感染中则不会出现。关于熊猫的这项研究
14 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
生物标志物在未来将有助于更好地了解疾病风险和进展。这一假设在本-帕齐对SC的研究中得到了支
持，在该研究中观察到症状与D2R/D1R抗体滴度比值之间存在显著且直接的相关性（Ben-Pazi，
Stoner，& Cunningham，2013）。这一比率可能在决定SC和大熊猫的症状方面发挥关键作用。此外，
已识别出一种针对SC和ARF/RHD的GlcNAc特异性IgG2疾病生物标志物，表现为IgG2 GlcNAc特异性自身
抗体（Kirvan，et al.，2023）。这种生物标志物似乎仅存在于ARF、RHD、CF和SC血清中，将其与非
复杂链球菌感染区分开来。未来针对这一生物标志物的大熊猫研究对于更全面地了解疾病风险和进展
至关重要。异常运动和重复行为（类似于强迫症仪式）的动物模型为体内探索抗神经元抗体的作用以
及反复链球菌感染的影响提供了机会。在患有图雷特综合征（TS）的儿童中进行的血清学研究已经确
定了抗神经元抗体（Kiessling，Marcotte，& Culpepper，1993；Morshed，et al.，2001），并且通
过将TS血清或IgG注入纹状体可以触发类似TS的不自主运动，这表明了这些抗体的功能作用（
Hallett，Harling-Berg，Knopf，Stopa，& Kiessling，2000；Taylor，et al.，2002）。
在进一步的研究中，用弗氏完全佐剂中的链球菌抗原免疫小鼠导致了行为改变和强迫行为，部分小鼠
在 多 个 脑 区 出 现 了 抗 体 沉 积 ， 包 括 深 部 小 脑 核 （DCN）、 苍 白 球 和 丘 脑 （Hoffman，Hornig，
Yaddanapudi，Jabado，& Lipkin，2004）。与对照组相比，链球菌感染后深部小脑核中IgG沉积增加
的小鼠表现出更多的站立行为（Hoffman，Hornig，Yaddanapudi，Jabado，& Lipkin，2004）。
大鼠模型显示了类似的结果：暴露于S。化脓性链球菌抗原可引起与中枢多巴胺通路功能障碍和抗体沉
积相关的运动和行为变化，这些变化发生在纹状体、丘脑和前额叶皮层（Brimberg等，2012；Lotan、
Cunningham和Joel，2014b）。IgG在丘脑中的沉积与行为缺陷和运动缺陷平行出现。持续使用抗生素
氨苄西林可以减轻这些由化脓性链球菌引起的改变，减少丘脑中的IgG沉积，并倾向于使纹状体中升高
的D1和D2多巴胺受体及酪氨酸羟化酶水平恢复正常（Lotan、Cunningham和Joel，2014b）。在Lewis大
鼠模型中，AAb与D1和D2受体反应，行为和运动症状通过D2R拮抗剂氟哌啶醇和选择性血清素再摄取抑
制剂帕罗西汀得到缓解（Brimberg等，2012）。
重要的是，抗链球菌抗体从S中被动转移。化脓性链球菌免疫化的刘易斯大鼠或小鼠导致受体啮齿动物
的行为变化与供体小鼠相同，且它们在纹状体和丘脑中表现出自身抗体沉积（Lotan，Cunningham，&
Joel，2014b；Yaddanapudi，et al.，2010）。这些发现满足了维特布斯基定义“自身免疫”疾病的
最后一个假设（Rose & Bona，1993），并支持了化脓性链球菌抗原暴露及抗神经元抗体的产生在大熊
猫和SC病理发生中的病因作用。
迪利潘及其同事使用小鼠模型研究了化脓性链球菌在大熊猫中的病理作用（迪利潘等，2011；迪利潘
等，2016)。他们发现，反复鼻内感染化脓性链球菌会导致特异性链球菌Th17细胞从与鼻相关的淋巴
组织(NALT；相当于人类的腺样体）通过嗅觉感觉神经元迁移到中枢神经系统。这一发现得到了韦恩
等人的进一步证实（韦恩等，2023），他们的研究使用了人类样本，证实并复制了这一发现，证明了
Th17衍生细胞因子在大熊猫中的关键作用。除了Th17的迁移外，小鼠模型还展示了炎症介导的血脑屏
障（BBB）破坏、小胶质细胞活化、血清IgG沉积以及兴奋性突触蛋白的丢失（Dileepan等，2016；
Platt等，2020）。血脑屏障（BBB）的破坏将为外周自身抗体及细胞因子进入中枢神经系统提供途
径（Platt、Agalliu和Cutforth，2017）。这一研究方向的一个特别有趣之处在于发现多次化脓性链
球菌感染是必需的。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 15
引发神经炎症——如果人类需要多次感染才能表现出链球菌后遗症，这或许能解释一个常见但令人困
惑的现象：两个孩子可能被同一种M型链球菌感染，但只有一个人会出现链球菌后遗症。这一点在风湿
热中也有体现，在刘易斯大鼠模型中，多次免疫才能诱发风湿性心脏病的症状；反复接触A群链球菌M
蛋白会加剧大鼠模型中的心脏损伤（Gorton等，2016）。
链球菌后遗症疾病发病机制的潜在机制：风湿热和熊猫的自身免疫和遗传学
以及系统性自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮
自身免疫性疾病和ARF
抗核自身抗体（ANA）在系统性红斑狼疮（SLE）中非常常见，在某些情况下，熊猫的ANA呈阳性（
Frankovich等人，2017）。此外，针对ARF中自身抗体开发的抗独特型抗体，与SLE和干燥综合征（
SS）患者密切相关的血清抗体（McCormack，Crossley，Ayoub，Harley，&Cunningham，1993）以及链
球菌后遗症有关，这表明熊猫和所有链球菌后遗症可能与系统性自身免疫疾病如SLE和SS中发现的相似
机制有关。最近的研究还发现了SLE与风湿性心脏病（RHD）之间的另一种联系，即雌激素促使CD8+ T
细胞上调穿孔素和颗粒酶，导致风湿性心脏瓣膜病变（Passos，et al.，2022），女性患病风险更高
且瓣膜疾病更多。此外，补体因子C4缺乏已被确定为SLE的遗传易感特征（Macedo & Isaac，2016），
以及PANS/熊猫综合征（Kalinowski，et al.，2023）。可能导致RHD、SLE和SS问题的自身免疫基因，
在这些主要影响女性的自身免疫疾病中可能具有共同的特征。而在熊猫中，男孩与女孩的比例为3：
1，女孩受影响较少。关于这些观点的更详细讨论，请参见下文遗传易感性部分。
在风湿性疾病中，即急性风湿热和风湿性心脏病，反复的链球菌感染或扁桃体炎与T滤泡细胞区室的变
化有关，其中生发中心变小，导致针对A群链球菌感染的抗体产生减少（Dan等，2019）。儿童免疫系
统的这些缺陷可能对那些携带风湿性疾病易感基因的人产生特定且有害的影响。研究指出，T滤泡辅助
细胞的改变导致抗体生成减少，影响了感染的结果。这些儿童在同一项研究中还被发现具有HLA风险等
位基因（Dan等，2019）。
遗传易感性
遗传易感性是ARF的重要风险因素（Muhamed，Parks，& Sliwa，2020）。ARF和RHD的易感性可能源于
宿主基因的变化，这可能是疾病潜在的风险因素。因此，识别遗传关联对于理解免疫反应可能被错误
导向心脏、关节或大脑的情况至关重要，这些反应可能导致心肌炎、关节炎或ARF中的西登汉姆舞蹈
症，以及大熊猫的神经精神疾病。在一些ARF的研究中，发现家族关联以有限的外显率和双胞胎之间的
同源性遗传，这表明存在遗传易感性，但不是经典的孟德尔遗传（Bryant，Robins-Browne，
Carapetis，& Curtis，2009）。如本文所述，已在多个与免疫相关的基因中发现了遗传关联和多态
性。C4缺乏是系统性红斑狼疮或某些形式关节炎的已知风险因素（Yang等，2004），现在还发现C4缺
乏伴减少的拷贝数也出现在儿童急性神经精神综合征或PANS中（Kalinowski等，2023），主要与关节
炎相关。ARF和RHD与SLE有关。
16 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
在几个方面。首先，针对RHD中纯化的心肌肌球蛋白抗自身抗体制备的抗独特型抗体试剂被证明能够检
测到特异性的RHD自身抗体（McCormack，Crossley，Ayoub，Harley，& Cunningham，1993），不仅在
RHD和ARF中有效，而且在SLE和干燥综合征中也表现出强烈的阳性反应。此外，RHD抗心肌肌球蛋白自
身抗体的My1抗体独特型生物标志物（McCormack，Crossley，Ayoub，Harley，& Cunningham，1993）
可能与已发现与RHD遗传相关的免疫球蛋白VH基因有关，在大洋洲（Parks，et al.，2017）和南非及
欧洲（Machipisa，et al.，2021）中发现了与风湿性心脏病风险相关的共同免疫球蛋白重链等位基
因。这些综合发现引发了推测，可能存在特定于抗独特型心肌肌球蛋白交叉反应抗体VH区域独特型结
构的免疫球蛋白VH胚系基因。当小鼠用链球菌膜免疫时，产生的自身抗体导致了抗DNA自身抗体的产
生，这再次将A群链球菌免疫反应与SLE中的自身免疫联系起来（Cunningham & Swerlick，1986）。
RHD没有抗核自身抗体阳性，但大约50%的熊猫病例，即神经精神链球菌后遗症，有抗核自身抗体升
高（Chang等，2015）。其次，ARF/RHD与SLE的进一步关联在于，最大的瓣膜疾病发生在女性身上，不
仅与CD4+ T细胞有关，还与对雌二醇治疗敏感的细胞毒性CD8+ T细胞有关，这些细胞在抗原存在时会
导致细胞毒性穿孔素和颗粒酶水平升高（Passos等，2022）。因此，雌激素会导致增加。
图3.Sydenham舞蹈病mAb 24.3.1在体内诱导酪氨酸羟化酶水平升高。舞蹈病mAb 24.3.1或同型对照每天被动转移至脑室内
插管的Lewis大鼠（希尔顶实验室动物公司），连续五天。取出大脑并用福尔马林固定。通过免疫组化检测全脑横切面的酪
氨酸羟化酶水平。切片用酪氨酸羟化酶特异性抗体（粉红色）探针，用快速红底物显色，并用苏木精（蓝色）复染。mAb
24.3.1引起的酪氨酸羟化酶水平高于同型对照。酪氨酸羟化酶识别Lewis大鼠脑组织中的多巴胺能神经元。舞蹈病mAb
24.3.1引起的酪氨酸羟化酶水平升高主要出现在皮层神经元中，而小脑神经元中未见此现象（插图）。摘自Kirvan等（
Kirvan，Swedo，Snider，& Cunningham，2006a）。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 17
女性瓣膜损伤，并且据报道可上调RHD研究的CD8+ T细胞的细胞毒性以及HLA I类（Passos等人，
2022）。
在风湿性心脏病和风湿热中，疾病易感性可能与HLA倾向有关，这在许多自身免疫相关疾病中也是如
此。不同种族人群中，据报道与风湿热易感性相关的HLA II类人类白细胞抗原（HLA-II）倾向可能由
不同的HLA等位基因引起（Guilherme，Weidebach，Kiss，Snitcowsky，& Kalil，1991；Taneja，et
al.，1989；Ozkan，et al.，1993；Weidebach，et al.，1994；Visentainer，et al.，2000；Sta nevicha，et al.，2003）。在风湿性心脏病中，DR-7单倍型与大拉脱维亚人群中二尖瓣疾病有关(>
1200名儿童），以及其他几个赋予风险或保护作用的单倍型（Stanevicha，et al.，2003），并且在
巴西人群中，HLA单倍型DR-7与风湿性心脏病相关（Guilherme，Weidebach，Kiss，Snitcowsky，&
Kalil，1991；Guilherme，Kalil，& Cunningham，2006），以及在埃及和土耳其人群中也是如此（
Guilherme，Kohler，Postol，&Kalil，2011）。其他基因，如细胞因子基因的多态性，已与风湿热和
风湿性心脏病相关联，Guilherme等人（Guilherme，Kohler，Postol，&Kalil，2011）对HLA单倍型进
行了更详细的讨论。与风湿热相关的基因包括TLR 2多态性。Berdeli等人报告称，在白种人中，常见
的TLR-2第753位点的Arg到Gln多态性显著（p<0.0001）与急性风湿热相关。
图4.经(A)Sydenham舞蹈病单克隆抗体24.3.1处理的SKNSH人神经元细胞释放氚标记多巴胺的情况。该抗体诱导SK-N-SH细
胞释放的3H-多巴胺百分比高于同型对照。SK-N-SH细胞以每孔1×10^6个细胞接种。为了检测放射性多巴胺摄取，细胞在
改良的Kreb‘s林格缓冲液中与3H-多巴胺孵育90 min，该缓冲液含有1μM多潘立酮、10μM诺米芬辛、100 nM尼西斯汀、
100 nM氟西汀、0.1 mM抗坏血酸、2 mM氯化钙、3 mM氯化钾和0.2 mM氯化镁，在标准组织培养条件下进行。随后彻底清洗
细胞并加入抗体。经过30 min孵育后，收集上清液并通过闪烁计数法测定3H-多巴胺含量。数值表示为3H-多巴胺基础释放
的百分比。统计分析采用双尾t检验。(B)Sydenham舞蹈病急性期(A)血清诱导的3H-多巴胺释放显著高于匹配的恢复期(C)
血清或混合正常人血清（NHS）。BSA，牛血清白蛋白对照。摘自Kirvan等（Kirvan，Swedo，Snider，& Cunningham，
2006a）。
18 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
与对照组相比，土耳其人口。有趣的是，我们最近在人类中进行的研究报告了人类心肌肌球蛋白或其
片段是TLR2配体，并与人类TLR 2结合，刺激单核细胞产生促炎性细胞因子（Zhang，Cox，
Alvarez，& Cunningham，2009）。
最近的研究表明，在南亚数据集中HLA复合体的III类区域以及在欧洲数据集中复制的区域可能是风湿
热风险易感性的热点，并为发病机制提供了新的见解（奥克兰等，2020)。III类区域还包含补体基
因，这些基因可能因文中所述的原因而具有重要意义。与风湿热相关的其他基因包括甘露糖结合凝集
素基因O等位基因，该等位基因与风湿性心脏病中的主动脉瓣反流有关。甘露糖结合凝集素等位基因编
码较低水平的蛋白质产生，与风湿热和风湿性心脏病的风险增加有关（吉尔赫梅、科勒、波斯托尔和
卡利尔，2011；拉马萨米等，2008)。甘露糖结合凝集素在清除细菌中起重要作用，并与补体系统相
关（吉尔赫梅、科勒、波斯托尔和卡利尔，2011)。FcR-γ-IIA受体基因可能存在多态性，这导致了人
类IgG2结合的差异。土耳其儿童中，有高风险发展为风湿热的儿童携带FcR-γ-IIA的131R/R基因型，
而FcR-γ-IIA的131H/R等位基因与中等风险相关（Berdeli，Celik，Ozyurek，&Aydin，2004）。未能
清除血液中的免疫复合物
图5.人类Sydenham舞蹈症24.3.1 V基因在转基因（Tg）小鼠中表达为人类V基因-小鼠IgG1a恒定区，靶向基底节区的多巴胺
能神经元（最可能位于黑质）。嵌合Tg24.3.1 VH IgG1a抗体在转基因小鼠血清中表达，穿透了转基因小鼠脑内的多巴胺能
神经元。Tg 24.3.1 IgG1a（抗IgG1a抗体，绿色左图）与酪氨酸羟化酶抗体（抗TH抗体，黄色中图）共定位。TH是多巴胺
能神经元的标志物。左图显示IgG1a (FITC标记），中间图显示TH抗体（TRITC标记），右图是合并图像（FITCTRITC）。VH
24.3.1转基因小鼠（原始放大倍数320）的脑切片（基底节区），显示FITC标记的抗小鼠IgG1a (A)、TRITC标记的抗TH抗体
(B)以及合并图像(C)。用二抗处理的对照组呈阴性。该图引自（Cox等，2013）。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 19
可能促使高亲和力抗体（Zhang等，2013）的持续发展，这些抗体会攻击风湿热中的心脏、大脑或其他
组织部位。HLA B5已与急性风湿热中的免疫复合物有关（Yoshinoya & Pope，1980）。这些遗传关联
值得注意，因为它们参与了对链球菌的炎症和免疫反应，并可能导致携带者易患风湿性心脏病。据报
道，在风湿性心脏病中存在C4补体因子（Chung等，2020）、TGF-β1（Karthikeyan、Fung和Foo，
2020)、甘露糖结合蛋白以及FcR位点的基因变异，这些遗传变异可能与发病机制相关（Guilherme、
Kohler、Postol和Kalil，2011；Ramasawmy等，2008）。
此外，莫兰德实验室采用了一种综合统计方法，结合特征选择和主成分分析，证明了ARF病例中与高C
反应蛋白反应相关的IgG3-C4反应升高，而对照组中未发现这种现象（Chung等，2020）。IgG3和C4同
时高于临床参考范围，这表明它们可能是早期ARF和炎症的潜在生物标志物，并能识别出有风险的儿
童。IgG3-C4易感基因可能在风湿性心脏病和ARF的发展及风险中起作用。最近的一篇综述（
Abdallah & Abu-Madi，2021）总结了发病机制，包括HLA II类和III类等位基因，并指出了三项GWAS
研究的不同结果。GWAS 1定义了IGHV4-61风险等位基因（Parks等，2017）。HLA风险单倍型包括
图6.比较熊猫与健康受试者血清抗神经元自身抗体ELISA检测、抗体介导的CaMKII活化和抗链球菌溶素O检测结果的百分比
阳性。摘自（Chain等人，2020）。
20 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
DQA1 0101_DQB1 0503和DQA1 0103_DQB1 0601以及保护性单倍型DQA10301-DQB10402支持了分子模
拟假说（Abdallah & Abu-Madi，2021）。
虽然宿主易感性可能是宿主遗传易感性的结果，但化脓性链球菌对宿主-链球菌相互作用的环境影响在
风湿热和RHD的发展中以及熊猫中是非常重要的。虽然特定链球菌株变异在急性风湿热中的作用可能尚
未在风湿热流行病中得到充分表征，但有报道称，在二战时期的大规模急性风湿热流行中，分离出的
风湿热相关菌株与链球菌M蛋白丰富、被透明质酸大量包被且在小鼠中高度致病的菌株有关（
Stollerman，2001）。这些高度黏液性的菌株主要感染咽喉而非皮肤，并在美国犹他州的风湿热暴发
中也有发现（Veasy等，2004）。过去，某些M蛋白血清型曾与风湿热暴发相关，例如著名的M5蛋白血
清型（Bisno，1995；Bisno，Pearce，Wall，Moody，& Stollerman，1970）。分离出的链球菌M蛋白
菌株
图7.熊猫基底节脑炎中的自身抗体介导信号传导：自身免疫运动和行为障碍的机制。在西登汉姆舞蹈症和熊猫病中，基底
节神经元受到针对化脓性链球菌A群碳水化合物表位GlcNAc的自身抗体攻击，这些抗体与神经元受体和抗原反应（Kirvan，
Swedo，Heuser，& Cunningham，2003）。这种反应通过D1和D2多巴胺受体及CAMKII激活信号传导，涉及酪氨酸羟化酶的增
加和多巴胺释放（图4）。D1受体自身抗体在主要表现为强迫症和/或抽动的神经精神后遗症中（熊猫病/PANS）激活D1受
体，增加细胞内cAMP和β-阻遏蛋白活性，增强多巴胺传递以影响下游信号传导（Menendez，2024）。而来自SC的D2受体自
身抗体则减少cAMP并增加多巴胺释放，其中过多的多巴胺积累与SC中的舞蹈样运动表型相关。熊猫病例中可表现出强迫症
和神经精神症状，伴有舞蹈样运动。发病机制源于假设，在存在D1R自身抗体的情况下，过量的多巴胺会更强烈地影响D1
R，使D1R对过多的多巴胺产生过度反应，从而导致神经精神症状（Menendez，2024）。(图源自Carapetis，Beaton，
Cunningham，Guilherme等（Carapetis等，2016）。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 21
在更热带的气候中，不存在这些在北美分离出的早期菌株的特征。流行病学表明，化脓性链球菌菌
株的多样性更大，皮肤相关菌株可能在更热带地区的急性呼吸道感染中占主导地位（Bryant，
Robins-Browne，Carapetis，& Curtis，2009）。
免疫调节治疗为大熊猫免疫功能障碍提供了证据
大熊猫的免疫功能障碍似乎发生在多个层面：局部（靶向）功能障碍，由抗神经元抗体引起；区域异
常，与基底节内的神经组织或血管炎症有关；以及细胞因子和趋化因子产生的系统性异常，这可能导
致血脑屏障和中枢神经系统功能的破坏（Cutforth，Mc DeMille，Agalliu，& Agalliu，2016；Wil liams & Swedo，2015）。最初的治疗试验基于这样的假设：症状的出现和加重是由于抗链球菌/抗脑
交叉反应抗体引起的——如果能够去除或灭活这些抗体，症状应该会改善(Swedo S. E.，等。，
1998；Swedo，Garvey，Snider，Hamilton，& Leonard，2001；Swedo，Leonard，& Rapoport，
2004)。一项三臂随机对照试验设计用于测试这一假设，通过比较治疗性血浆置换（TPE）、静脉注射
免疫球蛋白（IVIG）和假IVIG（安慰剂，外观与活性治疗相同）（Perlmutter等，1999)。IVIG和TPE
在治疗完成一个月内显著改善了OC症状严重程度（分别提高了45%和58%），而假IVIG没有明显效果（
尽管10名接受安慰剂的受试者中有9人在完成输液两天后猜到这是“活性治疗”）（Perlmutter等，
1999)。治疗效果至少维持了一年。这些结果与一项比较TPE和IVIG对于治疗SC的试验结果相当（
Garvey，Snider，Leitman，Werden，& Swedo，2005），并促使美国血浆置换学会将TPE列为大熊猫和
SC的一级首选治疗选项。TPE对非熊猫强迫症患者没有益处（Lougee，Perlmutter，Nicolson，
Garvey，& Swedo，2000），IVIG也没有改善非熊猫抽动障碍（Hoekstra，Minderaa，&Kallenberg，
2004）。这些发现表明，观察到的熊猫患者中的积极变化可能是由于治疗的免疫调节作用，而不是对
侵入性程序的一般治疗或安慰剂反应。此外，TPE治疗个体中抗神经元抗体水平的降低与症状缓解相平
行，这为最初的假设提供了支持。
在随后的一项双盲对照试验中，IVIG与安慰剂在一组35名被仔细诊断为熊猫症的患者中进行了比较（
Williams等，2016）。六周后，IVIG组（n=17）显示出比安慰剂组（n=18）更大的平均强迫症严重程
度减少，尽管这一差异未达到统计学意义。继续使用开放标签的IVIG治疗导致强迫症严重程度减少了
50%，这些改善在长达一年的随访中持续存在。虽然开放标签阶段缺乏对照组使得这些发现的意义不明
确，但持续改善值得注意，因为这些改善并非仅由研究程序产生，表明IVIG可能具有治疗作用（Leon
等人，2018）。
除了两项对照试验外，还发表了许多病例报告和开放标签治疗系列，这些资料进一步支持了tpe（Elia
等 ，2005；Giedd、Rapoport、Leonard、Richter 和 Swedo，1996；Latimer、L‘Etoile、Seidlitz 和
Swedo，2015；Prus、Weidner 和 Alquist，2022；Tucker 等 ，1996) 和 IVIG 在 大 熊 猫 中 的 疗 效 （
Frankovich等，2017；Gerardi、Casadonte、Patel和Murphy，2015；Hachiya等，2013；Hajjari等，
2022；Kovacevic、Grant和Swedo，2015；Melamed等，2021）。其中最大的一项开放标签研究来自意
大利，34名患有严重熊猫病且有链球菌感染证据的儿童接受了IVIG治疗，29名患者症状减轻或完全缓
解（Pavone等，2018）。然而，在接受第三次IVIG治疗后，五名儿童的症状再次出现。尽管有大量患
者的数据积累，但在耶鲁-NIMH对照试验中，IVIG相对于安慰剂缺乏明显的优越性，这引发了关于IVIG
在治疗中的益处的持续问题
22 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
熊猫。目前在美国、瑞典和意大利正在进行一项大规模双盲安慰剂对照试验，以评估IVIG的效果，预
计结果将于2024年底公布（国家医学图书馆，2024)。在此期间，美国PANS/熊猫临床研究联盟建议仅
在重症儿童中使用TPE和IVIG，特别是那些有自伤风险的儿童（Frankovich等，2017）。对于轻至中度
患病的儿童，皮质类固醇或非甾体抗炎药（如布洛芬和萘普生）可以显著缓解症状（Brown等，2017；
Sparz等，2017）。除了免疫调节疗法来解决免疫异常外，还应通过标准的精神科和行为干预措施，如
抗强迫或抗焦虑药物、认知行为疗法和家庭支持，为所有熊猫患者提供症状缓解（Thienemann等，
2017）。
化脓性链球菌在大熊猫中致病作用的流行病学和临床证据
基于人群和医疗记录的流行病学调查是建立大熊猫链球菌感染与疾病发作之间关系的重要步骤。迄今
为止，由于缺乏针对大熊猫的诊断代码，流行病学研究受到了阻碍，这意味着研究人员必须利用儿童
“强迫症”和“抽动障碍”的病例作为替代。至少在一个强迫症诊所中，大熊猫病例仅占一生中被诊
断为强迫症的青少年的5%（Jaspers-Fayer等，2017)，而在一个大型抽动障碍诊所中，急性发作的患
者仅占10%（Singer，Giuliano，Zimmerman，&Walkup，2000）。即使在临床数据库中，大熊猫病例占
儿科强迫症/抽动障碍患者的四分之一（Swedo等，1998；Swedo，Leonard，& Rapoport，2004），但
由于非大熊猫强迫症/抽动障碍病例中缺乏链球菌与症状关联的数据，链球菌与症状发作之间的时序关
系可能被掩盖。因此，Schrag及其同事报告在英国大型医疗数据库中未发现“链球菌”与强迫症/抽动
障碍之间的关联也就不足为奇了（Schrag等，2009）。该研究被广泛引用作为“反驳假设的化脓性链
球菌与大熊猫关系”的证据，例如（Gerland等，2019；Gilbert、Mink和Singer，2018)。然而，实际
上，负面发现更可能是由于研究设计中的缺陷所致；例如，年龄范围设定为2至24岁，受试者的平均年
龄为16岁，远超大熊猫的青春期前发病年龄；未评估发病的急性程度；感兴趣的间隔期设定为2年和5
年，这排除了化脓性链球菌在抽动或强迫症发作中的因果作用，并增加了“对照组”中与链球菌-强迫
症/抽动关系呈阳性的数量；“链球菌”感染由71个诊断代码定义，其中27个可能与化脓性链球菌感染
相关（如“喉咙痛”、急性扁桃体炎、脓皮病），而其他代码显然不相关（如“正常/健康的扁桃
体”、“溃疡性脓皮病”、“B组链球菌肺炎”等，见图3（Schrag等，2009）。
施拉格及其同事与欧洲儿童多中心抽动障碍研究（EMTICS）合作开展了一项研究，该研究纠正了早期
调查中的许多不足，但在选择限制研究参与者接受抗生素治疗时引入了显著的确定性偏差，从而阻止
了高风险儿童因化脓性链球菌引发症状而参与研究（施拉格等，2022)。古普塔等人（古普塔等，
2022)在致编辑的一封信中提到，EMTICS研究未能达到招募500名儿童的目标（实际样本量= 259)，因
此没有足够的统计效力来检测化脓性链球菌感染与遗传风险儿童抽动障碍发病之间的联系（施拉格
等，2022)。此外，许多家长和儿童未参与研究，因为抗生素在研究中会受到限制。古普塔等人的社论
指出，撰写社论的医生群体观察到了抗生素对熊猫的“变革”效果。负选择偏差排除了一些认为孩子
有高风险并希望在EMTICS试验期间使用抗生素的家庭。这些原因加上仅招募有遗传抽动风险的儿童，
限制了试验中患者类型。此外，试验未考虑自身免疫或感染倾向的研究（Gupta等，2022）。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（熊猫） 23
与这些负面研究相反，几项流行病学调查发现抽动障碍/强迫症发作与化脓性链球菌感染之间存在强
烈关联。一项针对西雅图地区一家健康维护组织的管理数据分析，分析了144例新诊断的图雷特综合
症（TS）和强迫症/抽动病例，并与609名对照组进行了比较。该研究揭示了显著的关联，即在TS症状
出现前三个月或一年内诊断出的化脓性链球菌感染的可能性增加了13倍。此外，数据表明，在症状出
现前12个月内多次发生化脓性链球菌感染会显著增加发展成TS的风险（Mell，Davis，& Owens，
2005）。在美国一项全国性的健康保险研究中，479例强迫症、抽动和TS病例与3647名对照组进行了
匹配，也发现了与先前化脓性链球菌感染的强烈关联。新诊断的强迫症或抽动障碍患者比对照组更有
可能曾患有化脓性链球菌感染。前一年诊断为化脓性感染（比值比1.53,95%置信区间1.29-2.15）；
有趣的是，患有ADHD或重度抑郁症的青少年也更有可能有先前的化脓性感染（比值比分别为1.20和
1.63），尽管无法确定这种关联的方向性（Leslie等人，2008）。
基于学校的研究所接近于基于人群的流行病学研究，并且具有提供直接观察机会的优势。Snider等人
对553名儿童（年龄5-12岁）进行了每月一次的课堂现场观察，发现每月运动性抽动的发生率为3.2%至
9.6%，在11月至次年6月这七个月的观察期内，总体发生率为24.4%。值得注意的是，最高的发生率出
现在11月至次年2月的冬季月份，当时社区中链球菌感染最为频繁（Snider等人，2002）。Murphy及其
同事招募了693名儿童（年龄3-12岁）参与了一项系统性的纵向研究（Murphy等人，2007）。数据于10
月至次年5月期间，在佛罗里达州普特南县的三所小学每月收集，以确定抽动、行为（11种具体可观察
活动，如面部扭曲、坐立不安等）、舞蹈样运动和化脓性链球菌感染（与观察同时获得的阳性咽喉培
养）的点流行率。研究发现，化脓性链球菌感染与行为之间存在强烈相关性（相对风险（RR）为
1.71，p<0.0001），且秋季的行为和化脓性链球菌感染比冬季/春季更为常见（p<0.0001）。反复感染
化脓性链球菌的儿童（n=64）表现出最高的行为和图文型舞蹈样运动的发生率（p=0.005）（Murphy
等，2007）。这一发现尤其有趣，因为刘易斯大鼠模型和熊猫小鼠模型在重复免疫化脓性链球菌后发
现 了 行 为 / 运 动 障 碍 （Brimberg 等 ，2012；Rafeek 等 ，2021；Rafeek 等 ，2022）， 或 感 染 后 （
Hoffman，Hornig，Yaddanapudi，Jabado，& Lipkin，2004）。血清IgG的转移也被发现会导致大鼠或
小鼠症状的出现(Lotan等。，2014a；Yaddanapudi等人，2010)。
临床队列代表了“方便样本”，这些样本具有流行病学上的局限性（由于无法推广到健康儿童群
体），但提供了对精心诊断的患者队列进行组间比较的机会。其中一项研究评估了168名意大利TS儿童
和177名癫痫或睡眠障碍患者的抗链球菌和抗基底节抗体滴度（Martino等，2011）。研究发现，TS患
者中链球菌感染（8%对2%，p=0.009）、抗链球菌溶素O（ASO）滴度（246对125，p<0.001）以及抗基
底节抗体（ABGA）频率（25%对8%，p<0.001）均高于对照组。然而，新感染或新阳性ABGA滴度并不能
预测临床恶化。一项小型横断面研究在抽动障碍诊所测量了41名TS/ADHD儿童（平均年龄11.3岁，平均
抽动发作年龄= 6.5岁）和38名无抽动对照组（平均年龄12.2岁）的ASO、抗DNA酶B和ABGA滴度。患者
与对照组之间未发现显著差异，但在14名患有ADHD的TS儿童中观察到更高的ASO滴度，与非ADHD TS组
相比（n=14）（Loiselle，Wendlandt，Rohde，& Singer，2003）。同一诊所随后的一项研究评估了
30名TS儿童、30名“熊猫”儿童和30名对照组的ABGA滴度。TS和“熊猫”患者的血清中抗体阳性率更
高，且对人基底节组织的免疫荧光反应更强，但样本量太小，无法证明免疫荧光反应与诊断之间的统
计学意义（Morris，Pardo-Villamizar，Gause，& Singer，2009）。
24 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
佩林等人在2001年10月至2002年6月期间，在纽约罗切斯特进行了一项为期12周的前瞻性儿科临床研
究，共招募了814名4至11岁的儿童。症状明显的化脓性链球菌感染患儿（411名S. pyogenes阳性受试
者中，有399名）接受了抗生素治疗；未感染S. pyogenes的组包括403名儿童，其中207名有咽炎且咽
喉培养阴性，196名因健康检查而就诊（佩林等，2004)。基线时，患病儿童的家长(399名S. pyogen es+和207名S. pyogenes咽炎）报告了比健康儿童的家长（n=196）更多的熊猫相关症状，具体表现为
“注意力更难集中”、“更加焦躁不安”、“异常依恋/分离时更加难以分开”、新出现的发声、新的
运动抽动以及“不寻常的厕纸擦拭/如厕仪式”。12周后，S. pyogenes感染组的抽动和发声率已降至
健康儿童的水平，但几种熊猫相关症状的评分仍高于S. pyogenes感染组。与健康儿童组相比，化脓性
链球菌+队列中，只有“因担忧而更加病态”（OR 4.2）和“异常恐惧”（OR 5.6）达到了统计学显著
性（Perrin等，2004）。作者得出结论，治疗过的化脓性链球菌感染并不是导致大熊猫相关症状的重
要原因，这一点与风湿热的情况相同，但警告说该研究未能解决大熊猫关注的主要问题——未被识别
或未经治疗的化脓性链球菌感染是否像在猩红热和其他急性风湿热表现中那样，在症状发作中起作
用（Garvey，Giedd，& Swedo，1998；Swedo S. E.，1994）。因此，有必要提出这样一个问题：“无
症状或携带化脓性链球菌的人是否具有更大的潜在风险发展成大熊猫？”。有迹象表明，无症状的化
脓性链球菌感染可以触发猩红热，且这些患者可能会复发风湿热，但遗憾的是，目前还没有彻底严谨
的研究来探讨携带者，无论是免疫性的还是其他类型的，是否面临发展成风湿热或猩红热的风险。
在一项基于临床的纵向研究中，S。在25名患有强迫症和/或抽动障碍的儿童（平均年龄10.5岁）中，
每6周评估一次化脓性链球菌感染和症状加重的情况，至少连续六次门诊随访（随访时间范围为9至22
个月）（Murphy等，2004)。15名症状波动剧烈的儿童与症状变化不大的儿童（n=10）进行了比较，发
现后者在整个研究期间的S. pyogenes滴度更高（p=0.001）。高变异组中发现S. pyogenes滴度与强迫
症严重程度评分变化呈正相关（p=0.013），而在更稳定的队列中未见此现象。该研究的独特之处在于
包括了针对链球菌荚膜多糖(ACHO滴度）的抗体测量，这是急性风湿热的关键因素（Cunningham，
2012；Martins等，2008）。ACHO滴度与ASO和抗DNaseB滴度同步升高，但持续时间更长（Murphy等，
2004）。这种差异的意义尚不清楚，但它确实提醒我们，ASO和抗DNase B滴度仅是导致化脓性链球菌
后神经精神后遗症的交叉反应抗体的代理指标。在急性风湿性关节炎患者中，ASO和DNase B抗体水平
在第4周下降了45%，并且持续下降（Martins等，2008）。这一趋势加上咽炎后常见的18到20天潜伏
期（Alsaeid & Majeed，1998；Veasy & Hill，1997），可能会使准确及时诊断变得复杂。
库兰、莱克曼、辛格以及美国图雷特综合症研究小组进行了相互关联的研究，这些研究分布在六个美
国地点，旨在调查在两年期间链球菌（A群链球菌）感染与症状加重之间的联系（库兰、约翰逊、卡普
兰和图雷特综合症研究小组，2008；莱克曼等，2011)。连续ASO、抗DNA酶B滴度和咽喉培养是这些相
互关联研究中检测链球菌的主要手段。尽管进行了标准化测试，他们的研究结果——分别在小样本量
的论文中报告——显示了出乎意料的低急性发作率和化脓性链球菌感染率（Morris，Pardo Villamizar，Gause，& Singer，2009；Singer，Gause，Morris，& Lopez，2008）。这一结果可能与
方法学限制和统计效力不足有关，阻碍了研究建立化脓性链球菌与大熊猫症状之间显著关联的能力（
Dale，2005）。
E.L. Kaplan，MN实验室对血清和重复咽喉拭子进行了所有研究相关的化脓性链球菌检测。然而，每
月咽喉培养物都是本地采集的，任何阳性结果都可以由儿童的医疗保健提供者治疗，这可能降低了链
球菌后并发症的发生率。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 25
尽管方法独特，但结果分别在两篇论文中报告（Kurlan，Johnson，Kaplan&Tourette综合征研究组，
2008；Leckman等，2011)，这导致样本量缺乏足够的统计效力来识别化脓性链球菌与病情加重率之间
的显著联系；然而，这些比率似乎与先前发表的报告相当。Kurlan等（2008）发现，在大熊猫病例
中，每年人均有0.56次/0.43次化脓性链球菌感染（分别为），而在对照组中为0.28次/0.13年；而
Leckman等（2011）报告称，在大熊猫病例中，每年人均有0.45次/0.36次化脓性链球菌感染，而在对
照组中为0.42次/0.39次（Kurlan，Johnson，Kaplan&Tourette综合征研究组，2008；Leckman，et
al.，2011)。这些结果与Leckman团队先前报告的结果非常相似（Lin，et al.，2002）。在这项研究
中，通过每月评估的纵向评价来定义64名患者[仅抽动症（n=40）、仅强迫症（n=7）或抽动症+强迫
症（n=17）]的症状加重阈值，研究者发现702次月度评分中有29次符合加重标准，相当于每“人
年”（每月评估次数除以12)约有0.41次加重（Lin等，2002）。随后对47名耶鲁诊所的TS和/或强迫症
患者及19名健康对照组的研究报告称，TS/OCD患者的加重率为每年每位患者0.56次，TS/OCD患者每年
有0.42例化脓性链球菌感染，而对照组每年则为0.28例（Luo等，2004）。鉴于这些研究中的比率与
Kurlan等人（Kurlan，Johnson，Kaplan，& Tourette Syndrome study Group，2008）发现的比率相
当，令人好奇的是，研究者决定继续发表初步（所谓的“阴性”）结果，而不是等待招募足够大的样
本以实现研究目标（Kurlan，Johnson，Kaplan，& Tourette Syndrome study Group，2008）。至
少，库兰的初步数据应该与莱克曼等人（Leckman，et al.，2011）后来报告的数据结合分析，以便样
本量更接近于寻找化脓性链球菌加重关系所需的样本量（Leckman，et al.，2011）。然而，我们只知
道两份报告都因样本量不足而无法检测到这种化脓性链球菌与症状之间的关联。不幸的是，许多作者
将其解读为“强有力的证据表明GABHS没有重要作用”（Leckman，et al.，2011；舒尔曼，2009）。
约翰逊等人（Johnson，Kurlan，Leckman，& Kaplan，2010）的一项相关研究检查了库兰/莱克曼队列
中的一组纵向样本，发现一些被认为是化脓性链球菌阴性的加重事件实际上是化脓性链球菌阳性的（
Johnson，Kurlan，Leckman，& Kaplan，2010）。研究者发现，抗链球菌抗体的真实升高可能发生在
许多研究中使用的正常上限（ULN）以下的水平，并建议使用连续滴度而非绝对水平作为化脓性链球菌
感染的真实标志。研究结果还强调了使用至少两种抗体(ASO和抗DNase B）诊断新感染的重要性，因为
不同感染的化脓性链球菌产生的抗体反应各不相同。Murphy等人的结果显示，即使结合使用ASO和抗
DNase B的滴度也可能不足以检测所有免疫活性的化脓性链球菌感染（Murphy等，2004）。
约翰逊及其同事还证明，真正的感染伴随显著的抗体反应可以与每板<10个菌落的培养物相关联，这
表明如果没有纵向观察或专门培养（如上所述），许多感染将无法被识别（约翰逊、库兰、莱克曼和
卡普兰，2010)。利用这一知识重新分析库兰等人和莱克曼等人的综合数据集，可能有助于解答关于
化脓性链球菌在大熊猫中致病作用的问题（库兰、约翰逊、卡普兰和图雷特综合征研究小组，2008；
莱克曼等人，2011)。卡多纳和奥雷菲西采用了约翰逊等人推荐的许多方法。对150名意大利儿童进行
了 一 项 病 例 对 照 研 究 （Cardona & Orefici，2001；Johnson，Kurlan，Leckman，& Kaplan，
2010）。这些儿童在1996年3月至1998年11月期间接受了检查，以确定他们的抽动障碍是否突然发
作、反复发作或持续时间较长。对照组是150名没有抽动症状的健康儿童。研究发现，38%的病例（相
比之下，对照组为2%）的ASO滴度高于500 IU；他们的平均ASO滴度为434 IU，而对照组为155 IU（p<
0.01）。此外，17%的患者在初次评估时咽喉拭子检测出化脓性链球菌阳性。所有患者均无咽炎的临
床证据，如果用标准方法分析，由于培养物中化脓性链球菌菌落数量较少，许多培养物会被标记为
“阴性”。
26 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
结果，采用了一种旧的灌注板方法（Taranta & Moody，1971），其效果优于常规用于咽炎的方法。
见图8。（Johnson，Karabatsos，& Lanciotti，1997）。
作者指出，咽喉拭子必须正确操作，以确保化脓性链球菌被拭子捕获，同时不会获得过多的腐生菌
群，以免掩盖化脓性链球菌的菌落。否则，可能会导致咽喉培养结果为阴性，这会错误地反映儿童
的临床状况。
卡多纳和奥雷菲奇提出了另一个值得考虑的问题：细胞内化脓放线菌在大熊猫及相关疾病中可能扮演
的角色。细胞内链球菌对关系研究的潜在干扰作用非常重要。短暂性和持续性细胞内感染显然是急性
化脓放线菌感染的重要组成部分，可能会影响咽喉培养或快速抗原检测的结果。在这方面尤为重要的
是，M蛋白表达的化脓放线菌。化脓性链球菌可以在被人类中性粒细胞吞噬后存活（Staali，
Morgelin，Bjorck，&Tapper，2003），并且表面锚定蛋白已被确定为影响巨噬细胞内吞体成熟的关键
因素（Hertzen，et al.，2012)。经过复制阶段后，化脓性链球菌会破坏宿主细胞以逃逸，然后感染
新的细胞，从而持续存在并作为抗原刺激物长时间发挥作用，同时潜伏在细胞内形成可能难以诊断的
感染。这也可能是同一血清型在反复培养的抽动症患者咽喉中间歇性出现的原因之一，也可能解释了
某些研究中治疗后观察到的“携带者”高比例（Pichichero，et al.，1999a）。此外，化脓性链球菌
在宿主细胞内的隐藏状态使其能够逃避许多用于对抗化脓性链球菌的抗生素（如青霉素）的作用，这
些胞内生物因其进入并耐受抗生素的能力而具有选择优势（Kaplan，Gastanaduy，& Huwe，1981；
Park，Francis，Yu，& Cleary，2003）。进一步研究应确定细胞内化脓放线菌是否是熊猫患者管理中
常见问题的原因——儿童对抗生素治疗反应良好，但在完成疗程后1-3天内复发，且若重新使用同一种
抗生素则无法缓解。细胞内化脓放线菌的存在可能是导致此类复发的原因之一，此外还有抗生素不依
从；或其他原因，如葡萄球菌株通过青霉素酶破坏基于青霉素的药物。
最近，海史密斯及其同事的一项研究将方法论的警告扩展到了血清学检测（Hysmith等，2017）。在这
项合作研究中，从库兰/莱克曼研究中前瞻性随访两年的41名受试者收集了血清样本和咽喉培养物。样
本显示，有51例新的化脓性链球菌感染，这些感染引发了针对至少31种抗原中1种的抗体反应（包括13
种共享的化脓性链球菌抗原和18种类型特异性M肽）。平均而言，新的化脓性链球菌感染引发了针对3种
抗原的抗体。在51例病例中观察到5种抗原，这些抗原与同源M肽的抗体反应，在32例（63%）中被检测
到。值得注意的是，只有67%的新发化脓性链球菌感染引发了ASO和/或抗DNase B滴度的升高，这意味着
标准检测会漏掉三分之一的感染。更令人担忧的是，65%的新发化脓性链球菌感染是无症状的（没有咽
炎的迹象或症状），不会引起临床注意。鉴于三分之二的免疫活性获得性感染在患有强迫症/抽动/熊猫
综合征的患者中也是无症状的，我们必须问为什么美国儿科学会（AAP）传染病委员会继续推荐以下建
议：“在没有急性临床症状和咽炎体征的情况下，不建议对这类（熊猫综合征或PANS)患者进行化脓性
链球菌检测（通过培养、抗原检测或血清学方法）（传染病委员会，2024年）。”基于Hysmith及其同
事的报告，并遵循医生应“首先不伤害”的原则，我们质疑AAP的建议，提出疑问：“获取咽喉培养并
用抗生素治疗的伤害在哪里：1）如果S.化脓性链球菌阳性？2）如果无症状的化脓性链球菌咽喉感染是
导致熊猫症状的原因？3）如果一个孩子患有强迫症、抽动、焦虑、自杀倾向或其他症状，并且这种疾
病我们已经证明与急性风湿热中的西登汉姆舞蹈症相似？预防是最近国家心肺血液研究所关于急性风湿
热和风湿性心脏病研讨会的主题，并产生了五篇新的出版物以结束讨论。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 27
风 湿 热 和 风 湿 性 心 脏 病 ， 包 括 其 他 A 组 链 球 菌 后 遗 症 （Baker 等 ，2023；Fulurija 等 ，2023；
Karthikeyan等，2023；Rwebembera等，2023；Vervoort等，2023）。尽管熊猫综合征不被视为风湿热
的一部分，但它很可能是与Sydenham舞蹈症相关的链球菌后遗症，如本章前面所述的“亚组”。SC和
熊猫综合征都具有类似的抗神经元自身抗体，有助于诊断，且研究表明，当治疗方案遵循风湿性心脏
病抗生素预防协议时，熊猫综合征的症状会有所改善（Lepri等，2019）。以下研究证明了在熊猫综合
征中使用抗生素治疗的重要性。它是与免疫调节疗法、精神评估和治疗一起的重要治疗方法之一，如
治疗指南所述（Cooperstock、Swedo、Pasternack&Murphy，2017；Thienemann等，2017；Frankovich
等，2017；Latimer、L‘Etoile、Seidlitz&Swedo，2015；Perlmutter等，1999）。
抗生素治疗和预防的影响
首次对熊猫进行临床研究是在纽约州的一家大型儿科诊所，由墨菲和皮奇切罗（Murphy & Pichiche ro，2002）开展。十二名儿童[（7男，5女；平均年龄7岁（范围5-11岁）]在初次出现急性强迫症和轻
微的化脓性链球菌咽炎症状后进行了前瞻性评估。（值得注意的是，12名患者中有7人还抱怨白天尿急
和尿频，但没有排尿困难或发热；尿液分析/培养未发现泌尿系统感染的迹象。）所有十二名儿童的咽
喉拭子经快速抗原检测和/或培养均呈化脓性链球菌阳性。这些儿童接受了抗生素治疗，彻底清除了化
脓性链球菌感染，并完全缓解了强迫症及其伴随症状。在十二个月的随访期间，有六名儿童的强迫症
复发，所有这些病例都与化脓性链球菌培养阳性有关，并对化脓性链球菌感染的抗生素治疗有反应（
Murphy & Pichichero，2002）。这项研究表明，及时识别和治疗由化脓性链球菌引发的神经精神症状
具有积极影响。通过迅速使用抗生素治疗首发症状，所有患者都实现了快速缓解，且没有出现严重的
复发情况，因此无需长期的精神病治疗或积极的免疫疗法。这些发现被墨菲等人在两项对照抗生素试
验中复制并扩展（墨菲等，2015)。在第一项试验中，20名患有强迫症或抽动障碍的受试者（急性发作
不是必需的）被随机分配接受安慰剂（n=11）或头孢地尼（n=9），为期30天。使用儿童耶鲁-布朗强
迫症量表（CY-BOCS）和耶鲁全球抽动严重程度量表（YGTSS）评估主要结果。接受头孢地尼组在强迫
症状和抽动症状方面均有显著改善（强迫症状严重程度降低7.8分，抽动症状严重程度降低9.5分），
但由于样本量小和个体间差异大（标准差较大），这些改善未能达到统计学意义，安慰剂组也显示出
轻微改善（强迫症状评分降低4.7分，抽动症状评分降低0.13）（墨菲等，2015)。第二次试验比较了
30天阿奇霉素疗程与安慰剂在31名急性发作强迫症青少年中的效果(18名活性组，14名安慰剂组）。阿
奇霉素在减少强迫症严重程度方面优于安慰剂，在临床总体印象严重程度量表（CGI-S OCD）上表现更
佳，且“治疗应答者”数量也多于安慰剂组（7对1）。副作用轻微，但阿奇霉素与更多的稀便或异常
大便有关（p=0.009），以及心电图上非显著的QTc延长（Calaprice，Tona，& Murphy，2018）。
在一项大型意大利研究中，三家诊所的研究人员合作对371名连续评估的儿童进行了临床血清学特征分
析，这些儿童随后接受了苄星青霉素治疗（Lepri等，2019）。所有患者均有急性发作的强迫症和/或
抽动症状，发病年龄均在青春期前（平均发病年龄= 6.4岁），其中74名（20%）已知有先前的化脓性
链球菌感染。平均而言，儿童在发病两年后前来就诊（平均诊断年龄= 8.5岁）。首次就诊时测量的抗
链球菌溶素O（ASO）滴度中，342次测量中有273次呈阳性(79.8%)，抗DNase B滴度在213例中的172
例（80.8%）呈阳性。根据其阳性滴度和临床病史，345名儿童被认为符合熊猫的标准；按照机构政
策，所有345名儿童每月接受苄星青霉素预防剂量，至少持续五年。这种预防措施有效防止了所有患者
的化脓性链球菌感染。
28 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
图8.通过血琼脂平板培养A组链球菌时的文化技术差异：展示了尝试在血琼脂平板上培养人体咽喉或其他样本时遇到的困
难。在血琼脂平板上划线培养的A组链球菌不如血琼脂倾注平板清晰。A. 300 S. pyogenes菌落-
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 29
75%（n=258）报告神经精神症状有临床显著改善，通常在开始预防治疗后3-5个月内。然而，复发并不
罕见，在371名熊猫/PANS患者（45%）的合并样本中，有167名儿童至少经历了一次神经精神恶化，通
常与非特异性病毒感染的恢复同时或在恢复后不久（Lepri等人，2019）。
这些不受控制的临床观察结果证实并扩展了加维等人（Garvey等，1999）和斯奈德等人（Snider等，
2002）在NIMH进行的两项抗生素预防试验的结果。这两项研究均基于一个假设，即通过有效预防化脓
性链球菌感染可以防止大熊猫神经精神症状的加重；也就是说，如果能预防化脓性链球菌感染，就能
防止其后遗症的发生，这一点已在风湿性心肌炎和西登汉姆舞蹈病中得到证实（Gerber等，2009）。
NIMH的首次调查是一项为期8个月的双盲平衡交叉研究（Garvey等，1999）。三十七名符合熊猫五项经
典标准的儿童被随机分配接受四个月的活性化合物治疗（每日两次口服250毫克青霉素V），随后四个
月的安慰剂治疗（n=19），或安慰剂（PLA）后接替青霉素（PCN）（n=18）。受试者在连续八次访问
中每月接受评估，以评估临床症状的严重程度（通过tics评分、强迫症状学、焦虑、抑郁和总体严重
程度的评定）以及进行实验室检查（包括抗链球菌溶素O（ASLO）、抗脱氧核糖核酸酶B（anti DNaseB）的血清滴度和咽喉培养）。研究设计的依从性不完全，37名儿童中有26名（70%）在每个阶段
多次漏服PCN或PLA。因此，预防措施失败，在PCN给药期间(14例化脓性链球菌感染）或PLA给药期间
(21例化脓性链球菌感染）发生化脓性链球菌感染的数量没有显著差异；这些感染均用研究外的抗生素
治疗，18名儿童在调查期间共使用了296天的抗生素（120天使用PCN，276天使用PLA）。症状加重的发
生频率在活性药物和安慰剂组中相似（PCN组35例，PLA组38例）。然而，家长对症状严重程度的整体
评分（次要结果指标）显示了显著差异，27组家长中有22组（81%）能够区分PLA和PCN给药之间的差
异，其中18组选择青霉素作为更优药物（一致性同意率= 0.82，kappa值= 0.61——具有显著性差
异）。有人推测这些总体改善可能是由于青霉素的免疫调节或精神作用，因为这些效应已在β-内酰胺
类 和 其 他 抗 生 素 中 报 告 过 （Obregon，Parker-Athill，Tan，& Murphy，2012；Tauber & Nau，
2008）。然而，鉴于该研究未能实现其主要目标，此类推测应谨慎对待。
在第二项NIMH预防试验中，使用每周一次的日记和每日给药系统来提高依从性，以便比较阿奇霉素和
青 霉 素 预 防 预 防 神 经 精 神 症 状 加 重 的 有 效 性 （Snider，Lougee，Slattery，Grant，& Swedo，
2005）。根据首次预防试验的结果，青霉素预计会作为“活性安慰剂”，仅能预防三分之一的化脓性
链球菌感染。研究前一年的链球菌感染率和症状加重率由家长报告和医疗记录审查确定，并与研究期
间每月临床评分和实验室检测(ASLO和抗DNase B滴度）评估的比率进行比较。共有二十三名（23）受
试者被随机分配接受青霉素V-K（每日两次，每次250毫克）或阿奇霉素（第1天、第7天、第14天等每
天两次服用250毫克胶囊，以及中间六天每天两次服用匹配的安慰剂胶囊）的预防治疗。结果显示，感
染率显著降低（96%）。
将菌落形成单位（CFU）悬浮于5 mL Todd Hewitt肉汤中，在0.1 mL血琼脂平板（倾注平板）上培养。回收率约为
50%。将500个B. 500 S. pyogenes CFU置于5 mL Todd Hewitt肉汤中。取0.1 mL和0.2 ml分别倾注于血琼脂平板，并
与直接划线接种到血琼脂平板上的0.1 mL进行比较。倾注平板显示A组链球菌的β溶血现象，而划线接种到血琼脂平板
上的则不那么明显。当存在少量菌落时，问题在于根据其增强的β溶血现象来识别它们可能较为困难，因为这种现象
在更厌氧的环境中更为显著，因此，琼脂下方或下方的培养物会促进β溶血的产生和可视化，而划线接种到血琼脂平
板上则不会。
30 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
链球菌感染中，青霉素类药物（n=11）的链球菌感染从研究前一年的1.9（+1.2标准差）化脓性链球菌
感染和2.1（+ 1.0）神经精神急性发作减少到预防治疗期间的0.1（+0.3）化脓性链球菌感染和0.5（+
0.5）急性发作；阿奇霉素（n=12）也显示出类似的减少：
从基线年到预防年，化脓性链球菌感染从2.4 (+ 1.1标准差）降至0.1（+0.3），神经精神复发从
1.8（+ 0.6）降至0.9（+ 0.5）。图9展示了研究中十名受试者在抗生素预防治疗前后的症状月数差
异的图形表示。
结合上述讨论的血清学数据，抗生素试验提供了令人信服的证据，证明化脓性链球菌感染在急性发作的
强迫症/抽动和其他神经精神症状中起病因作用。是否汇总数据足以证明使用抗生素治疗熊猫病例是合
理的，仍存在一些争议。美国儿科学会感染病委员会强烈建议不要使用抗生素（感染病委员会，2024
年），而美国PANS/熊猫临床/研究联盟则认为有足够的研究数据和临床经验（来自17个不同学术中心治
疗的1000多名急性发作患者），足以证明所有急性发作病例（包括PANS和熊猫）使用抗生素是合理的（
Cooperstock，Swedo，Pasternack&Murphy，2017）。双方都有充分的理由，需要进一步的研究来确定
正确的治疗方法。在此之前，遵循NIMH调查人员在1998年首次发表的熊猫病例报告中的建议似乎是明智
的，如图10所示：“当儿童初次出现急性、剧烈的强迫症和/或抽动症状时，采集咽拭子（如有必要可
采集肛周拭子），培养化脓性链球菌——如果阳性，则适当使用抗生素治疗。”
致谢
作者们衷心感谢约瑟夫·J·费雷蒂博士和文森特·A·菲舍蒂博士对稿件的批判性审阅。我们还要感
谢本章之前的作者格拉齐埃拉·奥雷菲奇博士、弗朗切斯科·卡多纳博士和卡罗尔·考克斯博士，他
们均做出了重要贡献。SS曾担任美国国立精神卫生研究所（NIMH）行为儿科主任，位于马里兰州贝塞
斯达。MWC获得了美国国立卫生研究院（NIH）的资助，包括R01HL35280、R01HL56267和R01HL135165，
这些资金来自国家心肺血液研究所（NHLBI），并且是NHLBI R37HL35280优秀奖的获得者；内部资金则
通过NIMH对MWC的补充支持R01HL56267，同时还是美国国家过敏与传染病研究所T32免疫学培训资助AI
007633的项目负责人。CM得到了脑基金会、熊猫网络、医师熊猫网络的资助，并且是T32 AI007633美
国国家过敏与传染病研究所博士前和博士后培训项目的学员。MWC目前担任位于俄克拉荷马州俄克拉荷
马市俄克拉荷马大学健康科学中心研究园区的Moleculera Labs的联合创始人兼首席科学官。我们向加
拿大阿尔伯塔省的玛拉家族办公室表达最深切的感激之情，他们通过每年慷慨捐赠支持了我们的研
究，特别是本研究的开展，这一支持持续了10年。没有他们的慷慨和关怀，我们的研究无法完成。我
们对已故的迈克尔·詹尼克博士以及哈佛大学精神病学系的大卫·朱达基金表示深切的感谢，他们为
我们研究大量熊猫患者自身抗体提供了支持。我们对熊猫网络、百事全球捐赠基金会、熊猫医生网
络（PPN）、已故的布莱恩·里奇曼德和自闭症之声为MWC提供的两项先锋奖，以及脑基金会为MWC和CM
提供的资助表示衷心的感谢。本文所表达的观点不一定代表美国卫生与公众服务部下属的国家心理健
康研究所、国家心肺血液研究所或美国联邦政府的观点。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 31
图9.平板电脑抗生素预防研究中，十名受试者在抗生素预防前后的症状月份差异的图形展示。左侧柱状图显示了五名随机
分配接受青霉素治疗的患者每月症状评分的数据，而右侧柱状图则显示了五名随机分配接受阿奇霉素治疗的患者相同数
据。研究中各组间没有差异，图表旨在展示抗生素给药后症状改善的情况（红线右侧的月份）。所有10名患者在进入抗生
素试验前一年内均常见化脓性链球菌感染，在盲法预防年期间则未见感染。值得注意的是，研究开始前症状月份较多的儿
童在预防期间实现完全缓解的可能性较低。数据来源于Snider等人（Snider，Lougee，Slattery，Grant，& Swedo，
2005）。
32 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
参考文献
Abdallah，A. M.和Abu-Madi，M. (2021年3月24日）。风湿性心脏的遗传控制：缩小基因型-表型差
距。Front. Med.（Lausanne），8,611036。PubMed PMID： 33842495。
亚历山大，G. E.，德隆，M. R.，和斯特里克，P.L.（1986年）。连接基底神经节和皮质的功能分
离电路的平行组织。神经科学年度综述，9,357-381。PubMed PMID：3085570。
艾伦，A. J.，伦纳德，H. L.，&斯韦多，S. E.（1995）.案例研究：一种新的感染触发的自身免疫
亚型，涉及儿童强迫症和图雷特综合症。《美国儿童和青少年精神病学学会杂志》，34(3)，307
-311。PubMed PMID： 7896671。
图10.抗生素治疗与预防及免疫调节疗法对大熊猫的影响。早期使用抗生素可以缓解由A组链球菌（化脓性链球菌）引发的
异常免疫反应引起的症状。未能解决化脓性链球菌定植可能导致炎症性自身免疫基底节脑炎，尤其是在那些补体C4基因拷
贝数改变和缺乏的个体中，正如Frankovich等人（Kalinowski等，2023）所指出的那样，这可能会导致大熊猫患者更多的
感染。抗生素作为关键的一线预防策略，可以消除细菌或链球菌感染，改善甚至治愈幼年大熊猫。然而，一些个体会发展
为间歇性疾病，需要使用静脉免疫球蛋白或血浆置换等免疫调节疗法（Frankovich等，2017；Latimer、L‘Etoile、
Seidlitz和Swedo，2015；Perlmutter等，1999）。针对基底节的抗神经元自身抗体有助于识别基底节脑炎，这一点已由
Dale等人、Brilot等人、Cunningham等人实验室以及我们的研究（Chain等人，2020；Dai等人，2020；Dale等人，2012；
Platt、Agalliu和Cutforth，2017；Platt等人，2020）所证实，并突显了该病症的复杂性。抗生素和免疫调节疗法在管理
熊猫病方面均显示出成功（Frankovich等人，2017；Latimer、L‘Etoile、Seidlitz和Swedo，2015；Perlmutter等人，
1999）。我们建议读者参阅《柳叶刀》中关于自身免疫性精神病的立场声明（Pollak等人，2020），该声明定义了与
Sydenham舞蹈症和熊猫病相关的多巴胺受体自身抗体（Cox等人，2013；Cunningham和Cox，2016）。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 33
Alsaeid，K.&Majeed，H.A.（1998年5月）.急性风湿热：诊断与治疗.儿科年鉴，27(5)，295-300.
PubMed PMID： 9622813.
Aron，A. M.，Freeman，J. M.，& Carter，S.（1965年1月）.西登汉姆舞蹈症的自然史.文献综述及
长期评估，重点心脏后遗症.美国医学杂志，38,83-95. PubMed PMID： 14247294.
Aron，A. R.，Behrens，T. E.，Smith，S.，Frank，M. J.，& Poldrack，R. A.（2007）.使用扩
散加权磁共振成像（MRI）和功能性MRI三角定位认知控制网络。《神经科学杂志》，27（14），
3743-3752。PubMed PMID： 17409238。
Asbahr，F.R.，Garvey，M.A.，Snider，L.A.，Zanetta，D.M.，Elkis，H.，&Swedo，S.E.（2005
a，5月1日）.西登汉氏舞蹈症患者的强迫症状.生物精神病学，57(9)，1073-1076. PubMed PM ID： 15860349.
Asbahr，F. R.、Negrao，A.B.、Gentil，V.、Zanetta，D. M.、da Paz，J. A.、Marques-Dias，M.
J.和Kiss，M. H. (1998年8月）。患有风湿热的儿童和青少年的强迫症及相关症状：一项为期6个
月的前瞻性研究。美国精神病学杂志，155(8)，1122-1124。
PubMed PMID：9699708。
阿斯巴赫，F. R.，拉莫斯，R. T.，科斯塔，A. N.，&萨西，R.B.（2005b，2月）.患有风湿热、西
登汉姆舞蹈症和1型糖尿病病史的成人强迫症状：初步结果。《斯堪的纳维亚精神病学报》，111
(2)，159-161. PubMed PMID： 15667436.
奥克兰，K.，米塔尔，B.，凯恩斯，B. J.，加格，N.，库马尔，S.，门策尔，A. J.，...帕克斯，
T.（2020年6月2日）。南亚人和欧洲人的白细胞抗原位点与风湿性心脏病易感性的关系。《科学报
告》，10(1)，9004。PubMed PMID： 32488134。
Ayoub，E. M.和Wannamaker，L. W. (1966年12月）.Sydenham舞蹈症中的链球菌抗体滴度。
儿科，38(6)，946-956。PubMed PMID：5928726。
Baker，M. G.，Masterson，M. Y.，Shung-King，M.，Beaton，A.，Bowen，A. C.，Bansal，G.
P.，和Carapetis，J. R.（2023）。通过改变健康的社会决定因素，为原始预防急性风湿热和风
湿性心脏病提供研究机会。BMJ全球健康，8（增刊9），e012467。PubMed PMID：37914185。
Ben-Pazi，H.，Stoner，J. A.，& Cunningham，M. W.（2013）.多巴胺受体自身抗体与Sydenham
舞蹈症症状的相关性。PLoS One，8(9)，e73516. PubMed PMID： 24073196.
Berdeli，A.，Celik，H.A.，Ozyurek，R.，&Aydin，H.H.（2004）. 免 疫 球 蛋 白 FcgammaRIIA 和
FcgammaRIIIB多态性在风湿热易感性中的作用.临床生物化学，37（10），925-929. PubMed
PMID： 15369725.
伯恩斯坦，G. A.，维克多，A. M.，皮帕尔，A. J.，&威廉姆斯，K. A.（2010）.比较与链球菌感
染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍和儿童强迫症的临床特征。《儿童及青少年心理药理学杂
志》，20(4)，333-340。PubMed PMID： 20807071。
Bisno，A. L.（1995）.非化脓性链球菌后遗症：风湿热和肾小球肾炎.Mandell，Douglas，and Be nnett‘s Principles and Practice of Infectious Diseases（第1799-1810页）。纽约
丘吉尔·利文斯通。
Bisno，A. L.，Pearce，I. A.，Wall，H. P.，Moody，M. D.，& Stollerman，G. H.（1970）.急
性风湿热和急性肾小球肾炎的流行病学对比：前驱链球菌感染的性质。
新英格兰医学杂志，283,561-565。PubMed PMID：4915873。
Brimberg，L.，Benhar，I.，Mascaro-Blanco，A.，Alvarez，K.，Lotan，D.，Winter，C.，...
Joel，D.（2012）.链球菌暴露后的行为、药理学和免疫异常：一种新的大鼠模型
34 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
Sydenham舞蹈症及相关神经精神疾病。神经精神药理学，37(9)，2076-2087。PubMed PMID：
22534626。
布朗，K. D.，法默，C.，弗里曼，Jr.，G. M.，斯帕茨，E. J.，法尔哈迪安，B.，蒂曼，M.，&
弗兰科维奇，J.(2017年9月）。早期和预防性非甾体抗炎药对儿童急性发作神经精神综合征发
作持续时间的影响：一项基于学术社区的儿科急性发作神经精神综合征患者的观察研究。《儿
童与青少年心理药理学杂志》，27(7)，619-628。PubMed PMID： 28696786。
布朗，H. A.，汉森，S. N.，布克鲍姆，J. D.，盖尔，S. L.，尼森，J. B.，尼科莱森，K. H.，.
..格里斯，D. E.（2015年4月）.痉挛障碍和强迫症的家族聚集性。《美国医学会精神病学杂
志》，72(4)，359-366。PubMed PMID： 25692669。
Bryant，P. A.、Robins-Browne，R.、Carapetis，J. R.和Curtis，N.（2009年）：有些人，有些时
间：
易患急性风湿热。循环，119(5)，742-753。PubMed PMID：19204317。
布斯，J.，Kirschbaum，C.Leckman，J.F.，Munchau，A.，&Roessner，V.（2014）。压力在图雷特
综合症的发作和病程中的调节作用：综述。行为修正，38(2)，184-216。PubMed PMID：
24516255。
Cabrera，B.、Romero-Rebollar，C.、Jimenez-Angeles，L.、Genis-Mendoza，A. D.、Flores，J.、
Lanzagorta，N.、...
Nicolini，H. (2019年10月）。神经解剖学特征及其在大熊猫患者分类中的应用。CNS光谱，24
(5)，533-543。PubMed PMID： 30428956。
Calaprice，D.，Tona，J.，& Murphy，T. K.（2018年3月）.大规模调查人群中儿童急性发作神经精
神障碍的治疗.儿童和青少年精神药理学杂志，28(2)，92-103. PubMed PMID： 28832181.
Carapetis，J.R.，Beaton，A.，Cunningham，M.W.，Guilherme，L.，Karthikeyan，G.，Mayosi，
B.M.，...Zuhlke，L.（2016年1月14日）.急性风湿热和风湿性心脏病.《自然评论疾病导论》，
2,15084. PubMed PMID： 27188830.
Cardona, F., & Orefici, G.(2001年).意大利儿童群体中的A群链球菌感染和抽动障碍.《儿科
杂志》,138(1),71-75.PubMed PMID:11148515.
卡多纳，F.，罗曼诺，A.，昆达里，G.，文特里格利亚，F.，韦尔萨奇，P.，&奥雷菲西，G. (2004
年5月）。彩色多普勒超声心动图在A组链球菌感染相关抽动障碍儿童中的应用。《印度医学研究
杂志》，119（增刊），186-190。PubMed PMID： 15232192。
Cardona，F.、Ventriglia，F.、Cipolla，O.、Romano，A.、Creti，R.和Orefici，G.（2007
年）。一项彩色多普勒超声心动图研究提示儿童抽动障碍后链球菌病的发病机制。欧洲儿
科神经学杂志，11(5)，270-276。PubMed PMID： 17403609。
Cardoso，F.，Vargas，A. P.，Oliveira，L. D.，Guerra，A. A.，& Amaral，S. V.（1999）.持
久性Sydenham舞蹈症.运动障碍，14(5)，805-807. PubMed PMID： 10495042.
凯西，B. J.，卡斯特拉诺斯，F. X.，吉德，J. N.，马什，W. L.，汉伯格，S. D.，舒伯特，A.
B.，...拉波波特，J. L.(1997年3月）。右前额纹状体回路在反应抑制和注意力缺陷多动障碍中
的 作 用 。《 美 国 儿 童 与 青 少 年 精 神 病 学 学 会 杂 志 》，36(3)，374-383。PubMed PMID：
9055518。
Casey，B. J.，Vauss，Y. C.，& Swedo，S. E. (1994年11月4日）。Sydenham舞蹈症的认知功能：部
分
1.注意过程。发展神经心理学，10,75-88。
Chain，J. L.，Alvarez，K.，Mascaro-Blanco，A.，Reim，S.，Bentley，R.，Hommer，R.，...
Cunningham，M. W. (2020年6月24日）。Sydenham舞蹈病和与链球菌感染相关的儿童自身免疫性
神经精神障碍中基底节脑炎的自身抗体生物标志物。精神病学前沿，11,564。PubMed PMID：
32670106。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 35
Chang，K.，Frankovich，J.，Cooperstock，M.，Cunningham，M. W.，Latimer，M. E.，Murphy，
T. K.，... PANS协作联盟.（2015）.少年儿童急性发作神经精神综合征（PANS）的临床评估：
2013年PANS共识会议的建议.儿童与
青少年精神药理学，25(1)，3-13。PubMed PMID：25325534。
Cheadle，W. B. (1889年4月27日）.《关于风湿病的各种表现的巴贝安讲座》，载于《柳叶刀》
133（3426），821-827。
钟，A. W.，何，T. K.，汉森-曼富尔，P.，特里奇勒，S.，雷恩斯，J. M.，惠特科姆，A. L.，...
莫尔兰，N. J.(2020年1月）。系统免疫学揭示急性风湿热患者中IgG3-C4反应的关联。《免疫学与
细胞生物学》，98(1)，12-21。PubMed PMID： 31742781。
丘奇，A. J.，戴尔，R. C.，利斯，A. J.，乔瓦诺尼，G.，&罗伯逊，M. M.（2003）。图雷特综合
征：一项横断面研究以检验熊猫假说。《神经病学、神经外科与精神病学杂志》，74(5)，602
-607。PubMed PMID： 12700302。
科尔文，M. K.，Erwin，S.，阿卢里，P. R.，拉弗，A.，帕斯夸里埃洛，K.，&威廉姆斯，K.
A.（2021年春季）.小儿自身免疫性神经精神障碍与链球菌感染（熊猫）相关的认知、图形运动
和 心 理 社 会 挑 战 . 神 经 精 神 病 学 与 临 床 神 经 科 学 杂 志 ，33(2)，90-97. PubMed PMID：
33261524.
Cooperstock，M. S.，Swedo，S. E.，Pasternack，M. S.，& Murphy，T. K. (2017年9月）.儿科急
性发作神经精神综合征的临床管理：第三部分-感染的治疗和预防. Journal
儿童和青少年精神药理学，27(7)，594-606。PubMed PMID：36358106。
Corbett，B. A.，Mendoza，S. P.，Baym，C. L.，Bunge，S. A.，& Levine，S.（2008）.检查图
雷特综合症儿童的皮质醇节律性和应激反应。心理神经内分泌学，33(6)，810-820. PubMed
PMID： 18487023.
考克斯，C. J.，夏尔马，M.，莱克曼，J. F.，祖科洛，J.，祖科洛，A.，科沃，A.，...库宁汉，M.
W.（2013）.来自西登汉姆舞蹈症的人类单克隆自身抗体靶向转基因小鼠中的多巴胺能神经元并激
活多巴胺D2受体：对人类疾病的影响。《免疫学杂志》，191（11），
5524-5541. PubMed PMID：24184556。
考克斯，C. J.，祖科洛，A. J.，爱德华兹，E. V.，马斯卡罗-布兰科，A.，阿尔瓦雷斯，K.，斯通
纳，J.，...库宁汉姆，M. W.（2015）。异质性青少年和年轻成人中抽动障碍和强迫症患者的抗神
经元抗体。《儿童与青少年精神药理学杂志》，25(1)，76-85。PubMed PMID： 25658702。
Creak, M., & Guttmann, E.(1937年7月)Chorea, Tics和强迫性言语.《神经与精神疾病杂志》,86
(1),93.
Cubo，E.，Gabriel y Galan，J.M.，Villaverde，V. A.，Velasco，S. S.，Benito，V. D.，Maca rron，J.V.，...Benito-Leon，J.
(2011)西班牙中部学龄儿童抽动症患病率：一项基于人群的研究。儿科神经学，
45(2)，100-108。PubMed PMID：21763950。
Cunningham，M. W.（2012）。链球菌和风湿热。《风湿病学当前观点》，24(4)，408-416。
PubMed PMID：22617826。
库宁汉，M. W. (2019年7月）。分子模拟、自身免疫与感染：A组链球菌的交叉反应抗原及其后
遗 症 。 微 生 物 学 光 谱 ，7，.10.1128/ microbiolspec.GPP3-0045-2018 PubMed PMID：
31373269。
Cunningham，M. W.，& Cox，C. J. (2016年1月）。神经精神和运动障碍中对多巴胺受体的自身
免疫：Sydenham舞蹈症及其他。生理学报，
216(1)，90-100。PubMed PMID：26454143。
36 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
Cunningham，M. W.和Swerlick，R. A.（1986年10月1日）.抗链球菌小鼠单克隆抗体的多特异性
及其在自身免疫中的意义.实验医学杂志，164(4)，998-1012. PubMed PMID： 3531385.
Cutforth，T.，Mc DeMille，M.，Agalliu，I.，& Agalliu，D. (2016年12月）.化脓性链球菌
感染后中枢神经系统自身免疫性疾病：动物模型、细胞机制和遗传因素。未来
神经病学，11(1)，63-76。PubMed PMID：27110222。
戴晓、邝力、冯乐、易翔、唐伟、廖琦、陈思（2020）。青少年抗多巴胺受体2抗体阳性脑炎。神经病
学前沿，11,471。PubMed PMID：32612568。
Dale，R. C.（2005）.链球菌感染后中枢神经系统自身免疫性疾病.发育医学与儿童神经学，47（
11），785-791. PubMed PMID：16225745。
Dale，R. C.、Church，A. J.、Cardoso，F.、Goddard，E.、Cox，T. C.、Chong，W. K.、...
Giovannoni，G.（2001）。链球菌后急性播散性脑脊髓炎伴基底节受累和自身反应性抗基底节
抗体。神经病学年鉴，50(5)，588-595。PubMed PMID：11706964。
戴尔，R. C.，梅赫布，V.，皮莱，S.，王，D.，坎特里尔，L.，墨菲，T. K.，...布里洛特，F.（
2012）.自身免疫运动和精神障碍中表面多巴胺-2受体的抗体。《大脑》，135（第11期），3453
-3468。PubMed PMID： 23065479.
Dale，R. C.，Singh，H.，Troedson，C.，Pillai，S.，Gaikiwari，S.，& Kozlowska，K.（2010年8
月）.儿童急性运动障碍的前瞻性研究.发育医学与儿童神经学，52(8)，739-748. PubMed PMID：
20163436.
丹，J. M.，黑文纳-道顿，C.，肯德里克，K.，阿尔-科拉，R.，考希克，K.，罗萨莱斯，S.
L.，...克罗蒂，S. (2019年2月6日）。复发性A群链球菌扁桃体炎是一种涉及抗体缺乏和异常
TFH 细 胞 的 免 疫 易 感 疾 病 。《 科 学 转 化 医 学 》，11（478），eaau3776。PubMed PMID：
30728285。
Diaz-Grez，F.，Lay-Son，L.，del Barrio-Guerrero，E.，&Vidal-Gonzalez，P.（2004年11月）.
[Sydenham舞蹈症.55例患者的临床分析及长期随访].神经学杂志，39(9)，810-815. PubMed PM ID： 15543494.
Dileepan，T.，Linehan，J. L.，Moon，J. J.，Pepper，M.，Jenkins，M. K.，& Cleary，P. P.
(2011年9月）。对A群链球菌的抗原特异性th17 T细胞反应依赖于IL-6和鼻内感染途径。PLoS
Pathogens，7(9)，e1002252. PubMed PMID： 21966268.
迪利潘，T.，史密斯，E. D.，诺兰德，D.，许，M.，普拉特，M.，比特纳-埃迪，P.，...克莱里，
P. P.（2016年1月）.A组链球菌鼻内感染促进链球菌特异性Th17细胞向中枢神经系统浸润.《临
床研究杂志》，126(1)，303-317. PubMed PMID： 26657857.
Eapen，V.和Robertson，M. M.（2015）。图雷特综合征有不同亚型吗？纯图雷特综合征与图雷特
综合征加，以及简单抽动与复杂抽动。《神经精神疾病与治疗》，11,1431-1436。PubMed PM ID： 26089672。
Ebaugh，F. G.（1926）。儿童舞蹈症的神经精神方面。美国医学协会杂志，87（14），1083
-1088。
Efe，A. (2022年12月）。SARS-CoV-2/新冠相关儿童急性发作神经精神综合征一例报告，女性青少年
双胞胎。精神病学研究病例报告，1(2)，100074。PubMed PMID：
36267397.
Elia，J.，Dell，M.，Friedman，D. F.，Zimmermann，R. A.，Balamuth，N.，Ahmed，A. A.， 和
Pati，S.(2005年11月）。患有紧张症的熊猫：病例报告。对劳拉西泮和血浆置换的治疗反应。
《美国儿童和青少年精神病学学会杂志》，44（11），1145-1150。PubMed PMID： 16239863。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（熊猫） 37
F.，T.（1968）。Sydenham的舞蹈。在P. Vinken和G.Bruyn（编辑），临床神经学手册。伦敦：
爱思唯尔
弗兰科维奇，J.，斯韦多，S.，墨菲，T.，戴尔，R. C.，阿加利乌，D.，威廉姆斯，K.，...泰
恩曼，M. (2017年9月）。儿科急性发作神经精神综合征的临床管理：第二部分——免疫调节
疗 法 的 应 用 。《 儿 童 和 青 少 年 心 理 药 理 学 杂 志 》，27(7)，574-593。PubMed PMID：
36358107。
弗里克，L. R.，拉帕内利，M.，金达通，K.，格兰特，P.，莱克曼，J. F.，斯韦多，S.，...皮滕
格，C. (2018年3月）。熊猫患者体内抗体与纹状体胆碱能中间神经元的差异结合。《大脑、行为
与免疫》，69,304-311。PubMed PMID： 29233751。
Frick, L., & Pittenger, C.(2016).强迫症, 图雷特综合症和熊猫的微胶质细胞失调.免疫学研究杂
志,2016,8606057.PubMed PMID:28053994.
Fulurija，A.，Cunningham，M. W.，Korotkova，N.，Masterson，M. Y.，Bansal，G. P.，Bak er，M. G.，... Steer，A. C.(2023年12月12日）。急性风湿热和风湿性心脏病原发预防的研究
机会-链球菌疫苗开发：国家心脏、肺和血液研究所
研讨会报告。BMJ全球健康，8（增刊9），e013534。PubMed PMID：38164699。
加贝，V.，科菲，B. J.，巴布，J. S.，迈耶，L.，瓦赫特尔，C.，阿南，S.，&拉宾诺维茨，B.（
2008）.与链球菌相关的儿童自身免疫性神经精神障碍：社区与专科诊所诊断和治疗的比较。《儿
科学》，122(2)，273-278. PubMed PMID： 18676543.
加多，K. D.，诺兰，E. E.，斯普拉夫金，J.，&施瓦茨，J.（2002）。儿童和青少年的抽动障碍与
精神共病。《发展医学与儿童神经学》，44(5)，330-338。PubMed PMID： 12033719。加利亚
诺，A.，普利赫杜，M.，罗恩扎诺，N.，孔吉乌，P.，坦卡，M. G.，库尔西奥，I.，...祖达
斯，A. (2021年7月）。
小儿急性发作性神经精神综合征（PANS）多导睡眠图和临床特征的人工神经网络分析：从睡眠改
变到“脑雾”。自然与睡眠科学，13，
1209-1224. PubMed PMID：34326674。
甘古奇，A.，乌切拉，S.，斯卡雷塔，L.，达普鲁佐，M.，卡莱沃，M. G.，曼卡迪，M. M.，...德
格兰迪斯，E.（2019年5月）.熊猫与PANS：单中心患者系列的临床、神经心理学和生物学特征及诊
断方案建议.儿童与青少年精神药理学杂志，29(4)，305-312. PubMed PMID： 30724577.
Garvey，M. A.和Swedo，S.E.（1997年）。Sydenham舞蹈症。临床和治疗更新。实验医学和
生物学进展，418,115-120。PubMed PMID：9331612。
Garvey，M. A.，Giedd，J.，& Swedo，S. E.（1998）。PANDAS：寻找儿童神经精神障碍的环境
诱因。风湿热的教训。《儿童神经学杂志》，13(9)，413-423。PubMed PMID： 9733286。
加维，M. A.，珀尔穆特，S. J.，艾伦，A. J.，汉伯格，S.，卢吉，L.，伦纳德，H. L.，...斯韦
多，S. E.（1999）.青霉素预防由链球菌感染引发的神经精神急性加重的初步研究。《生物精神病
学》，45（12），1564-1571。PubMed PMID： 10376116。
Garvey，M. A.，Snider，L. A.，Leitman，S. F.，Werden，R.，& Swedo，S. E.（2005）.经静脉
注射免疫球蛋白、血浆置换或泼尼松治疗西登汉氏舞蹈病。《儿童神经学杂志》，20(5)，424
-429。PubMed PMID： 15968928。
Gaugan，T.，Buckley，A.，Hommer，R.，Grant，P.，Williams，K.，Leckman，J. F.，& Swedo，S.
E. (2016年7月15日）。
小儿急性发作性神经精神综合征（PANS）患儿快速眼动睡眠异常。临床睡眠医学杂志，12
(7)，1027-1032。PubMed PMID：27166296。
Gerardi，D. M.，Casadonte，J.，Patel，P.，& Murphy，T. K.（2015）. PANDAS and comorbid
Kleine-Levin综合征.《儿童和青少年精神药理学杂志》25(1)，93-98. PubMed PMID： 25329605.
38 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
杰伯，M. A.，巴尔的摩，R. S.，伊顿，C. B.，格维茨，M.，罗利，A. H.，舒尔曼，S. T.，及陶
伯特，K. A. (2009年3月24日）。预防风湿热及急性链球菌咽炎的诊断与治疗：美国心脏协会心
血管疾病委员会风湿热、心内膜炎和川崎病分会的科学声明。《循环》杂志，119（11），1541
-1551。PubMed PMID： 19246689。
Gerland，G.，Mogyorosi-Post，A.，Cafferky，K.，Galardini，G.，Granli，K.，& Tuckey，G.（
2019年1月）.欧洲倡导组织回应PANS/PANDAS文章.《儿科学杂志》，204,325-326. PubMed PMID：
30337190.
吉德，J. N.，拉波波特，J. L.，加维，M. A.，珀尔穆特，S.，斯韦多，S. E.（2000年2月）.儿
童强迫症或链球菌感染相关抽动障碍的MRI评估.美国精神病学杂志，157(2)，281-283. PubMed
PMID： 10671403.
Giedd，J. N.，Rapoport，J. L.，Leonard，H. L.，Richter，D.，Swedo，S. E. (1996 年 7
月）。病例研究：一名青少年男孩的急性基底神经节增大和强迫症症状。美国儿童和青少年精
神病学学会杂志，35(7)，913-915。PubMed PMID： 8768351。
吉尔伯特，D. L.，明克，J. W.，辛格，H. S.（2018年8月）。儿科神经学视角下的儿童自身免疫性
神经精神障碍与链球菌感染及儿童急性发作性神经精神综合征的关系。《儿科学杂志》，199,243
-251。PubMed PMID： 29793872。
戈顿，D.，西克德，S.，威廉姆斯，N.，克尔顿，L.，拉什，C. M.，戈万，B. L.，...科特桑，N.
(2016年12月）。反复接触A群链球菌M蛋白会加剧风湿性心脏病大鼠模型中的心脏损伤。《自身免
疫》，49(8)，563-570。PubMed PMID： 27562362。
Graybiel，A. M.（2008）.习惯、仪式和评价大脑.《神经科学年鉴》，31,359-387.
PubMed PMID：18558860。
Graybiel，A. M.和Rauch，S. L. (2000年11月）：《强迫症的神经生物学》。Neuron，28(2)，
343-347。PubMed PMID： 11144344。
Guilherme，L.，Kalil，J.和Cunningham，M. W.（2006）。风湿性心脏病自身免疫发病机制中的分
子模拟。自身免疫，39(1)，31-39。PubMed PMID：16455580。
Guilherme，L.，Kohler，K.F.，Postol，E.，&Kalil，J.（2011）。风湿性心脏病的基因、自身免
疫和发病机制。儿科心脏病学年鉴，4(1)，13-21。PubMed PMID： 21677799。
Guilherme，L.，Weidebach，W.，Kiss，M. H.，Snitcowsky，R.，& Kalil，J.（1991）. 人 类 白
细胞II类抗原与巴西人群风湿热或风湿性心脏病的关系。《循环》，83(6)，1995-1998. PubMed
PMID： 2040052.
古普塔，R.，阿加利乌，D.，斯帕利斯，A.，拉赫曼，H. M.，乌比，T.，张，K.，...坎宁安，J. L.
(2022年9月6日）。读者回应：A组链球菌感染与抽动发作缺乏关联：欧洲
儿童多中心抽动症研究。神经病学，99（10），445-446。PubMed PMID：36219800。Hachi ya，Y.，Miyata，R.，Tanuma，N.，Hongou，K.，Tanaka，K.，Shimoda，K.，... Hayashi，M.
(2013年8月）。
与A组β溶血性链球菌感染相关的自身免疫性神经疾病。脑与发育，35(7)，670-674。PubMed
PMID：23142103。
Hajjari, P., Oldmark, M. H.，Fernell，E.，Jakobsson，K.，Vinsa，I.，Thorsson，M.，...
Johnson，M. (2022年8月6日）。儿科急性发作性神经精神综合征（PANS）和静脉注射免疫球蛋
白（IVIG）：
在10名儿童中进行的全面开放标签试验。BMC精神病学，22(1)，535。PubMed PMID：35933358。
哈莱特，J. J.，哈林-伯格，C. J.，克诺夫，P. M.，斯托帕，E. G.，&基斯林，L. S.（2000年11
月1日）。图雷特综合征中的抗纹状体抗体导致神经元功能障碍。《神经免疫学杂志》，111（1
-2），195-202。PubMed PMID： 11063838。
Hammes，E.M.（1922年）。与Sydenham舞蹈症相关的精神病。JAMA，79（10），804-807。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 39
Hell，J. W. (2014年1月22日）。CaMKII：在突触后功能和组织中占据中心地位。Neuron，81
(2)，249-265。PubMed PMID： 24462093。
赫岑，E.，约翰松，L.，坎萨尔，R.，赫克特，A.，达赫什，S.，亚诺斯，M.，...诺尔比-特格伦
德，A.（2012）.人巨噬细胞内的化脓性链球菌表现出改变的基因表达. PLoS One，7(4)，e
35218. PubMed PMID： 22511985.
Heyman，I.，Fombonne，E.，Simmons，H.，Ford，T.，Meltzer，H.，& Goodman，R.（2001 年 10
月）.英国全国儿童心理健康调查中强迫症的患病率.英国精神病学杂志，179,324-329. PubMed
PMID： 11581112.
赫希特里特，M. E.，哈蒙德，C. J.，卢肯鲍格，D.，布勒，J.，图姆，A. E.，凯西，B. J.，斯
韦多，S. E.（2009年3月）。熊猫亚组儿童的执行功能和注意力功能。《儿童神经心理学》，15
(2)，179-194。PubMed PMID： 18622810。
Hoekstra，P. J.，Manson，W. L.，Steenhuis，M. P.，Kallenberg，C. G.，& Minderaa，R.
B.（2005）。普通感冒与儿童抽动障碍加重的关系，但与成人无关：一项前瞻性研究
纵向研究。《儿童和青少年精神药理学杂志》，15(2)，285-292。PubMed PMID：15910212。
Hoekstra，P. J.，Minderaa，R. B.，& Kallenberg，C. G.（2004年4月）。静脉注射免疫球蛋白对
抽搐无影响：一项双盲安慰剂对照研究。《临床精神病学杂志》，65(4)，
537-542. PubMed PMID：15119917。
霍夫曼，K. L.，霍尼格，M.，亚达纳普迪，K.，贾巴多，O.，和利普金，W. I.（2004）.一种与A
群β溶血性链球菌感染相关的神经精神障碍的小鼠模型.神经科学杂志，24(7)，1780-1791.
PubMed PMID： 14973249.
Hounie，A. G.、Pauls，D. L.、do Rosario-Campos，M. C.、Mercadante，M. T.、Diniz，J. B.、
De Mathis，M. A.、...
Miguel，E. C. (2007年2月）强迫症谱系障碍和风湿热：一个家庭
研究。《生物精神病学》，61(3)，266-272。PubMed PMID： 16616727。
Husby，G.，van de Rijn，I.，Zabriskie，J. B.，Abdin，Z. H.，& Williams Jr，R. C.（
1976）。与舞蹈症和急性风湿热中丘脑下部和尾状核神经元细胞质反应的抗体。实验医学杂志，
144(4)，1094-1110。PubMed PMID：789810。
Hysmith，N. D.，Kaplan，E. L.，Cleary，P. P.，Johnson，D. R.，Penfound，T. A.，Dale，J.
B. (2017年6月1日）。
咽部获得A组链球菌后小儿受试者免疫应答的前瞻性纵向分析。小儿传染病学会杂志，6(2)，187
-196。PubMed PMID：28204534。
Jaspers-Fayer，F.，Han，S. J.，Chan，E.，McKenney，K.，Simpson，A.，Boyle，A.，... Stew art，S. E. (2017年5月）。
儿童强迫症急性发作亚型的患病率。儿童和青少年精神药理学杂志，27(4)，332-341。
PubMed PMID：28121463。
Johnson，A. J.，Karabatsos，N.，& Lanciotti，R. S.（1997年5月）。利用逆转录酶PCR检测科
罗拉多蜱热病毒及其在实验室诊断中的应用。《临床微生物学杂志》，35(5)，1203-1208。
PubMed PMID： 9114408。
Johnson，D. R.，Kurlan，R.，Leckman，J.，& Kaplan，E. L. (2010年2月15日）。人类对链球
菌细胞外抗原的免疫反应：临床、诊断和潜在的致病性意义。临床
传染病，50(4)，481-490。PubMed PMID：20067422。
约翰逊，M.，费内尔，E.，普雷达，I.，瓦林，L.，法斯特，A.，吉尔伯格，C.，&吉尔伯格，
C.（2019年3月）.儿童和青少年急性发作性神经精神综合征：一项观察性队列研究。《柳叶
刀·儿童与青少年健康》，3(3)，175-180。PubMed PMID： 30704875.
40 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
卡林诺夫斯基，A.，田，L.，帕特尼，R.，奥利拉，H.，汗，M.，曼科，C.，...弗兰科维奇，J.（
2023）.儿童急性神经精神综合征中C4基因拷贝数的评估.发展神经科学，45(6)，315-324. Pu bMed PMID： 37379808.
Kaplan，E. L.（1980）。A群链球菌上呼吸道携带状态：一个谜。《儿科学杂志》，97(3)，337-
345。PubMed PMID： 6997450。
Kaplan，E. L.，Gastanaduy，A. S.，& Huwe，B. B.（1981）.青霉素类药物治疗A群链球菌
上呼吸道感染失败的载体作用.实验室与临床医学杂志，98(3)，326-335. PubMed PMID：
7021717.
Karthikeyan，G.，Fung，E.，& Foo，R. S.-Y.（2020年12月）.解释风湿性心脏病疾病进展
的替代假设. Circulation，142（22），2091-2094. PubMed PMID： 33253001.
Karthikeyan，G.、Watkins，D.、Bukhman，G.、Cunningham，M. W.、Haller，J.、Masterson，
M.、... Beaton，A.（2023）。急性风湿热和风湿性心脏病二级预防和管理的研究重点：国家
心脏、肺和血液研究所研讨会报告。BMJ全球健康，
8（增刊9），e012468。PubMed PMID：37914183。
Kerbeshian, J., Burd, L., & Pettit, R.(1990年).一种可能的链球菌后运动障碍伴舞蹈症和抽
搐.发育医学与儿童神经病学,32(7),642-644.PubMed PMID:2391015.
Kiessling，L. S.，Marcotte，A. C.，& Culpepper，L.（1993）.运动障碍中的抗神经元抗体.
Pediatrics，92(1)，39-43. PubMed PMID： 8516083.
柯文，C. A.，卡尼尼，H.，斯韦多，S. E.，希尔，H.，维西，G.，詹克洛，D.，...库宁汉，M.
W.（2023年2月6日）。IgG2规则：N-乙酰β-D-葡萄糖胺特异性IgG2与Th17/Th1的合作可能促进急
性风湿性心脏病的发病机制，并成为化脓性链球菌自身免疫后遗症的生物标志物。《心血管医学前
沿》，9,919700。PubMed PMID： 36815140。
Kirvan，C. A.，Swedo，S. E.，Heuser，J. S.，& Cunningham，M. W.（2003）。模仿和自身抗
体介导的神经元细胞信号在Sydenham舞蹈症中的作用。Nature Medicine，9(7)，914-920。Pu bMed PMID：12819778。
Kirvan，C. A.，Swedo，S. E.，Kurahara，D.，& Cunningham，M. W.（2006b）.链球菌模拟和抗体
介导的细胞信号在Sydenham舞蹈病发病机制中的作用。自身免疫，39(1)，21-29。PubMed PMID：
16455579。
Kirvan，C. A.，Swedo，S. E.，Snider，L. A.，& Cunningham，M. W.（2006a）.抗体介导的神经
元细胞信号在行为和运动障碍中的作用。神经免疫学杂志，179（1-2），173-179。PubMed PM ID： 16875742。
科瓦切维奇，M.，格兰特，P.，&斯韦多，S. E.（2015年2月1日）.静脉注射免疫球蛋白在治疗
十二名患有与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍青少年中的应用.儿童和青少年
心理药理学杂志，25(1)，65-69. PubMed PMID： 25658609.
Krause，D.，Matz，J.，Weidinger，E.，Wagner，J.，Wildenauer，A.，Obermeier，M.，...
Muller，N.（2010）.细胞内感染因子与图雷特综合征之间的关联。欧洲精神病学和临床神经科学
档案，260(4)，359-363。PubMed PMID： 19890596。
Krause，R. M. (2002年6月）。链球菌研究半个世纪：过去与现在。印度医学研究杂志，115,215
-241。PubMed PMID：12440194。
Kumar，A.，Williams，M. T.，& Chugani，H. T.（2015年5月）。对与链球菌感染和图雷特综合征相
关的儿童自身免疫性神经精神障碍的基底节和丘脑炎症的评价：使用11C-[R] -进行正电子发射断
层扫描（PET）研究
PK11195.《儿童神经病学杂志》，30(6)，749-756。PubMed PMID：25117419。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 41
Kurlan，R.，Johnson，D.，Kaplan，E. L.，和Tourette综合征研究组.（2008）.链球菌感染与儿
童抽动症状和强迫症症状加重：一项前瞻性盲队列研究。
儿科，121(6)，1188-1197。PubMed PMID：18519489。
拉蒂默，M. E.，勒托伊尔，N.，塞德尔茨，J.，&斯韦多，S. E.（2015年2月）。治疗性血浆置换作
为35名严重病童和青少年的治疗方法，这些儿童和青少年患有与链球菌感染相关的儿科自身免疫神
经精神障碍。《儿童及青少年心理药理学杂志》，25(1)，70-75。PubMed PMID： 25658452。
Leckman，J. F.，King，R. A.，Gilbert，D. L.，Coffey，B. J.，Singer，H. S.，Dure，L.
S.，... Kaplan，E. L.（2011）.链球菌上呼吸道感染与强迫症症状加重：一项前瞻性纵向研
究。美国儿童和青少年学会杂志
精神病学，50(2)，108-118.e3。PubMed PMID：21241948。
Lehmann，I. T.，Bobrovskaya，L.，Gordon，S. L.，Dunkley，P. R.，& Dickson，P. W.
(2006年6月30日）。通过分层磷酸化对人酪氨酸羟化酶亚型的差异调控。《生物化学杂志》，
281（26），17644-17651。PubMed PMID： 16644734。
莱昂，J.，霍默，R.，格兰特，P.，法默，C.，德索萨，P.，凯斯勒，R.，...斯韦多，S. (2018年5
月）。儿童自身免疫性神经精神障碍与链球菌感染相关（熊猫病）的纵向结果。欧洲儿童与青少
年精神病学，27(5)，637-643。PubMed PMID： 29119300。
莱昂纳德，H. L.，莱纳内，M. C.，斯韦多，S. E.，雷特韦，D. C.，格申，E. S.，&拉波波特，
J. L. (1992年9月）。抽动障碍与图雷特综合症：54名强迫症儿童的2至7年随访。《美国精神病
学杂志》，149(9)，1244-1251。PubMed PMID： 1503140。
Lepri，G.，Rigante，D.，Randone，S. B.，Meini，A.，Ferrari，A.，Tarantino，G.，... Falc ini，F. (2019年10月）。
意大利儿童中与链球菌感染相关的自身免疫性神经精神障碍及急性神经精神综合征的大规模队列
的临床血清学特征及治疗结果。《儿童和青少年心理药理学杂志》，29(8)，608-614。PubMed
PMID： 31140830。
Leslie，D. L.，Kobre，R. A.，Richmand，B. J.，Guloksuz，S. A.和Leckman，J. F.（2017）.
儿童和青少年接种疫苗后某些神经精神障碍的时间关联：一个试点案例
对照研究。精神病学前沿，8,3。PubMed PMID：28154539。
Leslie，D. L.，Kozma，L.，Martin，A.，Landeros，A.，Katsovich，L.，King，R. A.，& Leckm an，J. F.（2008）。
与链球菌感染相关的神经精神疾病：一项针对私人保险儿童的病例对照研究。美国儿童和青少年
精神病学学会杂志，47（10），1166-1172。PubMed PMID： 18724258。
莱温，A. B.，斯托奇，E. A.，穆奇，P. J.，&默菲，T. K. (2011年秋季）。与链球菌相关的儿童
自身免疫性神经精神障碍患者的神经认知功能。《神经精神病学与临床神经科学杂志》，23(4)，
391-398。PubMed PMID： 22231309。
林，H.，威廉姆斯，K. A.，卡特索维奇，L.，芬德利，D. B.，格兰茨，H.，隆布罗索，P. J.，...
莱克曼，J. F.（2010）.链球菌上呼吸道感染和心理社会压力预测儿童和青少年图雷特综合征及强
迫症患者未来抽动和强迫症状的严重程度。《生物精神病学》，67(7)，684-691。PubMed PMID：
19833320.
林 ，H.，Yeh，C. B.，Peterson，B. S.，Scahill，L.，Grantz，H.，Findley，D. B.，... Leck man，J. F.（2002）.在一项关于图雷特综合症或强迫症儿童的纵向研究中评估症状加重。《美国
儿童和青少年精神病学学会杂志》，41(9)，1070-1077。PubMed PMID： 12218428.
Linazasoro，G.，Van Blercom，N.，& de Zarate，C.O.（2006）.巴斯克地区两所学校抽动障碍
患病率：结果和方法学注意事项。运动障碍，21（12），2106-2109。PubMed
PMID: 17013915.
42 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
Lisman，J. (1994年10月）突触记忆储存的CaM激酶II假说。神经科学趋势，17（10），406
-412。PubMed PMID：7530878。
Lisman，J.，Schulman，H.，& Cline，H.（2002年3月）.突触和行为记忆中CaMKII功能的分子基
础. Nature Reviews Neuroscience，3(3)，175-190. PubMed PMID： 11994750.
Lisman, J., Yasuda, R., & Raghavachari, S.(2012年3月)CaMKII在长时程增强中的作用机
制.Nature Reviews Neuroscience,13(3),169-182.PubMed PMID:22334212.
刘思、程毅、赵勇、余浩、赖安、吕振、...徐军（2018）.无重大神经精神表现的系统性红斑
狼疮患者脑容量减少的相关临床因素.《精神病学前沿》，9,8. PubMed PMID： 29449817.
Loiselle，C.R.，Wendlandt，J.T.，Rohde，C.A.，&Singer，H.S.（2003）.Tourette综合征中的
抗链球菌、神经元和核抗体。儿科神经学，28(2)，119-125. PubMed PMID： 12699862.
Lotan，D.，Benhar，I.，Alvarez，K.，Mascaro-Blanco，A.，Brimberg，L.，Frenkel，D.，...
Joel，D.（2014a）.大鼠纹状体内注射抗链球菌抗体的行为和神经效应。《脑、行为与免疫》，
38,249-262。PubMed PMID： 24561489。
Lotan，D.，Cunningham，M. W.，& Joel，D.（2014b）.抗生素治疗可减轻大鼠接触A群链球菌
抗原后引起的行为和神经化学变化。PLoS One，9(6)，e101257. PubMed PMID： 24979049.
Lougee，L.，Perlmutter，S. J.，Nicolson，R.，Garvey，M. A.，& Swedo，S. E.（2000年9月）。
儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS）与链球菌感染相关的儿童一级亲属的精神障碍。《美国儿
童和青少年精神病学学会杂志》，39(9)，1120-1126。PubMed PMID： 10986808。
罗，F.，莱克曼，J. F.，卡特索维奇，L.，芬德利，D.，格兰茨，H.，塔克，D. M.，...贝森，D.
E.（2004）.儿童抽动障碍和/或强迫症的前瞻性纵向研究：症状加重与新发链球菌感染的关系。
《儿科学》，113(6)，e578-e585. PubMed PMID： 15173540.
Luxenberg，J. S.，Swedo，S. E.弗拉芒特，M. F.，弗里德兰，R. P.，拉波波特，J.，&拉波波特，
S. I.（1988年9月）.用定量X射线计算机断层扫描检测到的强迫症神经解剖异常。《美国精神病学
杂志》，145(9)，1089-1093。PubMed PMID： 3414851。
Macedo，A. C.和Isaac，L. (2016年2月24日）。系统性红斑狼疮和补体经典途径早期成分缺
乏。《免疫学前沿》，7,55。PubMed PMID：
26941740.
Machipisa，T.，Chong，M.，Muhamed，B.，Chishala，C.，Shaboodien，G.，Pandie，S.，...
Pare，G.（2021年9月1日）。新型位点与非洲黑人风湿性心脏病的关系：研究结果
RHDGen研究，JAMA Cardiology，6(9)，1000-1011。PubMed PMID：34106200。
Mahony，T.，Sidell，D.，Gans，H.，Cooperstock，M.，Brown，K.，Cheung，J. M.，... Fr ankovich，J. (2017年9月）。在急性神经精神恶化的小儿患者中，无A组链球菌的腭部瘀点：
一项队列研究。儿童与青少年杂志
精神药理学，27(7)，660-666。PubMed PMID：28387528。
Maia，T. V.，Cooney，R. E.，和Peterson，B. S. (2008年秋季）。儿童和成人强迫症的神经基
础。发展与心理病理学，20(4)，1251-1283。PubMed PMID： 18838041。马蒂诺，D.，卡瓦纳，
A. E.，罗伯逊，M. M.，&奥斯，M.（2012）。吉尔德·拉图雷特综合征中眼动抽搐的患病率及
现象学特征。神经病学杂志，259（10），2137-2140。PubMed PMID： 22434162。
Martino，D.，Chiarotti，F.，Buttglione，M.，Cardona，F.，Creti，R.，Nardocci，N.，.意大
利图雷特综合征研究组（2011）。A群链球菌感染与图雷特综合征的关系：a
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（熊猫） 43
一项基于大型服务队列的研究。《发育医学与儿童神经学》，53（10），951-957。PubMed
PMID： 21679362。
马丁斯，T. B.，霍夫曼，J. L.，奥古斯丁，N. H.，潘萨尔卡，A. R.，菲舍蒂，V. A.，扎布里斯
基，J. B.，...希尔，H. R.（2008）。急性风湿热患者对链球菌和组织抗原抗体反应的综合分
析。《国际免疫学》，20(3)，445-452。PubMed PMID： 18245783。
麦考马克，J. M.，克罗斯利，C. A.，阿尤布，E. M.，哈雷，J. B.，及坎宁安，M. W. (1993年10
月）。链球菌后抗肌球蛋白抗体表型与系统性红斑狼疮及干燥综合征相关。《传染病杂志》，168
(4)，915-921。PubMed PMID： 8376838。
麦圭尔，J. F.，皮亚琴蒂尼，J.，斯托奇，E. A.，墨菲，T. K.，里基茨，E. J.，伍兹，D. W.，.
..斯卡希尔，L. (2018年5月8日）。耶鲁全球抽动严重程度量表的多中心检查及战略修订。神经
学，90（19），e1711-e1719。PubMed PMID： 29653992。
Melamed，I.，Kobayashi，R. H.，O‘Connor，M.，Kobayashi，A. L.，Schechterman，A.，Hef fron，M.，... Rashid，N.(2021年3月）静脉注射免疫球蛋白在小儿急性发作性神经精神综合征
中的应用评价。儿童和青少年精神药理学杂志，31(2)，118-128。PubMed PMID：
33601937.
Mell，L. K.，Davis，R. L.，& Owens，D.（2005）.链球菌感染与强迫症、图雷特氏综合征和
抽动障碍之间的关系。儿科，116(1)，56-60。PubMed PMID：
15995031.
Menendez，C.，Zuuccolo，J.，Swedo，S. E.，Reim，S.，Richmand，B.，Ben-Pazi，H.，... Cu nningham，M. W.（2024）.多巴胺受体自身抗体信号在感染后遗症中区分运动障碍与神经精神障
碍。临床研究洞察杂志。
门齐斯，L.，张伯伦，S. R.，莱尔德，A. R.，塞伦，S. M.，萨哈基安，B. J.，&布尔莫尔，E.
T.（2008）.整合强迫症神经影像学和神经心理学研究的证据：重新审视眶额纹状体模型。《神经
科学与生物行为评论》，32(3)，525-549。PubMed PMID： 18061263.
Mercadante，M. T.，Busatto，G. F.，Lombroso，P. J.，Prado，L.，Rosario-Campos，M.C.，do
Valle，R.，... Miguel，E.
C. (2000年12月）风湿热的精神症状。美国精神病学杂志，157（12），2036-2038。PubMed
PMID：11097972。
Morris，C. M.，Pardo-Villamizar，C.，Gause，C. D.，& Singer，H. S.（2009）。通过免疫荧
光测量的血清自身抗体证实无法区分大熊猫和图雷特综合征与对照组。《神经科学杂志》，
276（1-2），45-48。PubMed PMID： 18823914。
Morris-Berry，C. M.，Pollard，M.，Gao，S.，Thompson，C.，Tourette 综 合 征 研 究 小 组 ，&
Singer，H. S.（2013）.抗链球菌、微管蛋白和多巴胺受体2抗体在患有熊猫和图雷特综合征的
儿童中的应用：单点和纵向评估。神经免疫学杂志，264（1-2），
106-113. PubMed PMID：24080310。
Morshed，S. A.、Parveen，S.、Leckman，J. F.、Mercadante，M. T.、Bittencourt Kiss，M. H.、
Miguel，E. C.、...
Lombroso，P. J.（2001）.抗神经、核、细胞骨架和链球菌表位的抗体在患有图雷特综合征、
西登汉姆舞蹈症和自身免疫疾病的儿童和成人中的应用。《生物精神病学》，50(8)，566-
577。PubMed PMID： 11690591。
Muhamed，B.，Parks，T.，& Sliwa，K.（2020）.风湿热和风湿性心脏病的遗传学。Nature Rev iews Cardiology. Nature Reviews Cardiology，17,145-154. PubMed PMID： 31519994.
Muller，N.，Riedel，M.，Blendinger，C.，Oberle，K.，Jacobs，E.， 和 Abele-Horn，M.（
2004）.肺炎支原体感染和图雷特氏综合征。精神病学研究，129(2)，119-125。PubMed PM ID：
15590039.
44 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
穆尔西亚诺，M.，比安科内，D. M.，卡帕塔，G.，特里斯坦，I.，马图奇，V.，吉多，C. A.，...斯
帕利切，A.（2019）.30名患有PANS/PANDAS的儿童的心脏检查结果：一项意大利单中心观察研究。
《儿科前沿》，7,395. PubMed PMID： 31632938.
Murphy，M. L.和Pichichero，M. E.（2002）.儿童自身免疫性神经精神障碍与A组链球菌感染相关（
PANDAS）的前瞻性识别和治疗.儿科与青少年医学档案，156(4)，356-361. PubMed PMID：
11929370.
Murphy，T. K.，Gerardi，D. M.，& Leckman，J. F.（2014年9月）.儿童急性发作神经精神综
合征.北美精神病学诊所，37(3)，353-374. PubMed PMID： 25150567.
Murphy，T. K.，Goodman，W. K.，Ayoub，E. M.，& Voeller，K. K. (2000 年 5 月 ）。 关 于 定 义
Sydenham舞蹈症：
我们该在哪里划清界限？《生物精神病学》，47（10），851-857。PubMed PMID：10807957。
Murphy，T. K.，Patel，P. D.，McGuire，J. F.，Kennel，A.，Mutch，P. J.，Parker Athill，E. C.，... Rodriguez，C. A.（2015）。儿童急性发作神经精神综合征表型的特
征。《儿童和青少年精神药理学杂志》，25(1)，14-25。PubMed PMID：25314221。
墨菲，T. K.，萨吉德，M.，索托，O.，沙皮拉，N.，埃奇，P.，杨，M.，...古德曼，W. K.（
2004）.检测与链球菌相关的儿童自身免疫性神经精神障碍。《生物精神病学》，55(1)，61-68.
PubMed PMID： 14706426.
墨菲，T. K.，斯奈德，L. A.，穆奇，P. J.，哈登，E.，扎伊通，A.，埃奇，P. J.，...斯
韦多，S. E.（2007）.小学儿童A组链球菌感染与运动和行为的关系。《生物精神病学》，
61(3)，279-284。PubMed PMID： 17126304.
墨菲，T. K.，斯托奇，E. A.，莱温，A. B.，埃奇，P. J.，及古德曼，W. K.（2012）.与链球菌感
染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍的临床因素.儿科杂志.儿科杂志，160(2)，314-319. Pu bMed PMID： 21868033.
Murphy，T. K.，Storch，E. A.，Turner，A.，Reid，J. M.，Tan，J.，& Lewin，A. B.
(2010年12月15日）。儿童出现抽动和/或强迫症的自身免疫性疾病病史。神经免疫学杂志，
229（1-2），243-247。PubMed PMID：20864184。
美国国家医学图书馆。(2024年6月7日）。一项III期研究比较了Panzyga与安慰剂在儿童急性发作性
神 经 精 神 综 合 征 （PANS/PANDAS） 患 者 中 的 效 果 。 检 索 日 期 ：2024 年 7 月 5 日 ， 来 源 ：
ClinicalTrials.gov： https://clinicaltrials.gov/study/NCT04508530
Nespoli，E.，Rizzo，F.，Boeckers，T.，Schulze，U.，& Hengerer，B.（2018）.背侧纹状体多
巴胺能调节改变可诱导幼鼠出现类似抽动的运动。PLoS One，13(4)，e0196515. PubMed PMID：
29698507.
Obregon，D.，Parker-Athill，E. C.，Tan，J.，& Murphy，T.（2012年8月）.抗菌药物的精神作
用和精神药物的免疫调节：对神经免疫疾病的影响。神经精神病学
（伦敦），2(4)，331-343。PubMed PMID：23148142。
Osler，W.（1894）.论舞蹈症和舞蹈样病。费城：Blakiston。
Ozkan，M.，Carin，M.，Sonmez，G.，Senocak，M.，Ozdemir，M.，Yakut，C. (1993年6月）。土
耳其种族风湿性心脏病患者中的HLA抗原[见评论]。Circulation，87(6)，1974-1978。PubMed
PMID：
8504512.
Pallanti，S.，& Di Ponzio，M.（2023年4月）.pandas/PANS在新冠时代：自身免疫和Epstein-Barr
病毒再激活作为触发因素？儿童（Basel），10(4)，648. PubMed PMID： 37189896.
朴，H. S.，弗朗西斯，K. P.，余，J.，&克莱里，P. P.（2003）.鼻相关淋巴组织中的膜细胞：呼
吸道黏膜病原体A组链球菌的入侵门户。《免疫学杂志》，171(5)，2532-2537. PubMed PMID：
12928403.
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（熊猫） 45
Parks，T.，Mirabel，M. M.，Kado，J.，Auckland，K.，Nowak，J.，Rautanen，A.，... Hill，A.
V. (2017年5月11日）。
大洋洲常见免疫球蛋白重链等位基因与风湿性心脏病风险之间的关系。Nature Communicati ons，8,14946。PubMed PMID：28492228。
帕索斯，L. S.，贾，P. K.，贝克-格林，D.，布莱泽，M. C.，罗梅罗，D.，卢皮耶里，A.，...艾
卡瓦，E. (2022年2月）。原胸腺素α：一种新的参与雌二醇受体α介导的CD8+T细胞致病反应及
1型胶原识别的新因子，在风湿性心脏瓣膜病中的作用。《循环》，145(7)，531-548。PubMed
PMID： 35157519。
帕沃内，P.，切卡雷利，M.，马里诺，S.，卡鲁索，D.，法尔萨佩拉，R.，贝雷塔，M.，...尼纳
里，G.（2021年6月）.SARS-CoV-2相关儿童急性起病神经精神综合征.《柳叶刀儿童与青少年
健康》，5(6)，e19-e21. PubMed PMID： 33961798.
帕沃内，P.，法尔萨佩拉，R.，尼奇塔，F.，泽奇尼，A.，巴塔利亚，C.，斯帕利切，A.，...
萨瓦斯塔，S.（2018）.儿童自身免疫性神经精神障碍与链球菌感染相关（PANDAS）：临床表
现、IVIG治疗结果及意大利患者队列的研究。《神经精神病学》（伦敦），8(3)，854-860。
Perlmutter，S. J.，Garvey，M. A.，Castellanos，X.，Mittleman，B. B.，Giedd，J.，Rapopo rt，J. L.，& Swedo，S. E. (1998年11月）。与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍
病例。《美国精神病学杂志》，155（11），1592-1598。PubMed PMID：9812123。
珀尔穆特，S. J.，莱特曼，S. F.，加维，M. A.，汉伯格，S.，费尔德曼，E.，伦纳德，H. L.，&斯
韦多，S. E.（1999）。治疗性血浆置换和静脉注射免疫球蛋白对儿童强迫症和抽动障碍的疗效。
《柳叶刀》，354（9185），1153-1158。PubMed PMID： 10513708。
佩林，E. M.，墨菲，M. L.，凯西，J. R.，皮奇切罗，M. E.，鲁尼安，D. K.，米勒，W. C.，...
斯韦多，S. E. (2004年9月）。A群β溶血性链球菌感染是否增加儿童行为和神经精神症状的风
险？《儿科学与青少年医学档案》，158(9)，848-856。PubMed PMID： 15351749。
Pichichero，M. E.，Marsocci，S. M.，Murphy，M. L.，Hoeger，W.，Green，J. L.，& Sorren to，A.（1999a）.私人儿科实践中链球菌携带者的发病率。《儿科学与青少年医学档案》，153
(6)，624-628。PubMed PMID： 10357305。
Pichichero，M. E.，Marsocci，S. M.，Murphy，M. L.，Hoeger，W.，Green，J. L.， 和
Sorrento，A.（1999年6月）.私立儿科实践中链球菌携带者的发病率。《儿科学与青少年医
学档案》，153(6)，624-628。PubMed PMID：10357305。
Platt，M. P.，Agalliu，D.，& Cutforth，T.（2017年4月21日）.《来自另一边的问候：自
身免疫性脑炎中自身抗体如何绕过血脑屏障》.《免疫学前沿》，8,442. PubMed PMID：
28484451.
普拉特，M. P.，博尔丁，K. A.，韦恩，C. R.，乔杜里，S.，卡特福德，T.，弗兰克斯，K. M.，及
阿加利乌，D. (2020年3月24日）。Th17淋巴细胞驱动感染后自身免疫性脑炎小鼠模型中的血管和
神经元缺陷。《美国国家科学院院刊》，117（12），6708-6716。PubMed PMID： 32161123。
波拉克，T. A.，伦诺克斯，B. R.，穆勒，S.，本罗斯，M. E.，普鲁斯，H.，范埃尔斯特，L.
T.，...贝克特，K. (2020年1月）。自身免疫性精神病：关于疑似自身免疫起源的精神病诊断和
管理的国际共识。《柳叶刀·精神病学》，7(1)，93-108。PubMed PMID： 31669058。
Prato，A.，Gulisano，M.，Scerbo，M.，Barone，R.，Vicario，C. M.，& Rizzo，R. (2021年10
月27日）。与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS）的诊断方法：文献数据
的叙述性综述。儿科前沿，9,746639。PubMed PMID：
34778136.
46 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
Prus, K., Weidner, K., & Alquist, C.(2022年12月).青少年和成人患者自身免疫性神经精神疾
病伴链球菌感染的治疗性血浆置换.临床血液学杂志,37(6),597-599.PubMed PMID:36251457.
Punukollu，M.，Mushet，N.，Linney，M.，Hennessy，C.，& Morton，M.（2016年1月）.Sydenham
舞蹈症的神经精神表现：系统综述.发育医学与儿童神经学，58(1)，16-28. PubMed PMID：
25926089.
拉菲克，R. A.，哈姆林，A. S.，安德罗尼科斯，N. M.，劳勒，C. S.，麦克米伦，D. J.，斯里普
拉卡什，K. S.，及凯特桑，N. (2022年9月）。实验模型的表征以确定链球菌M蛋白诱导的心脏
和神经行为异常。《免疫学与细胞生物学》，100(8)，653-666。PubMed PMID： 35792671。
Rafeek，R. A.，Lobbe，C. M.，Wilkinson，E. C.，Hamlin，A. S.，Andronicos，N. M.，McMil lan，D. J.，... Ketheesan，N. (2021年4月8日）。A组链球菌抗原暴露大鼠模型，用于研究与
链球菌后自身免疫后遗症相关的神经行为和心脏并发症。动物模型和实验医学，4(2)，151-161。
PubMed PMID：34179722。
Ramasawmy，R.，Spina，G. S.，Fae，K. C.，Pereira，A. C.，Nisihara，R.，Reason，I. J.，...
Guilherme，L.（2008）。
甘露糖结合凝集素基因多态性与慢性重度主动脉瓣反流的关联，但甘露糖结合丝氨酸蛋白酶2与
风湿病病因无关。临床和疫苗免疫学，15(6)，932-936。PubMed PMID：18400978。
拉马萨姆，R.，斯皮纳，G. S.，法伊，K. C.，佩雷拉，A. C.，尼希哈，R.，里森，I. M.，...吉
尔赫梅，L.（2008年6月）。甘露糖结合凝集素基因多态性与慢性严重主动脉瓣反流的关系，但甘
露糖结合丝氨酸蛋白酶2则无关。《临床与疫苗免疫学》，15(6)，932-936。PubMed PMID：
18400978。
Riedel，M.，Straube，A.，Schwatz，M.J.，Wilske，B.，&Muller，N.（1998）.莱姆病表现为图
雷特氏综合症. Lancet，351（9100），418-419. PubMed PMID： 9482302.
Rose，N. R.和Bona，C. (1993年9月）。定义自身免疫性疾病的标准（重新审视维特布斯基的假
设）。《今日免疫学》，14(9)，426-430。PubMed PMID：8216719。
Rwebembera，J.，Cannon，J. W.，Sanyahumbi，A.，Sotoodehnia，N.，Taubert，K.，Yilgwan，C.
S.，... Van Beneden，C.（2023）.急性风湿热和风湿性心脏病的一级预防和管理研究机会：国家
心肺血液研究所研讨会报告。BMJ Global Health，8，
e012356. PubMed PMID：37914184。
Schrag，A.，Gilbert，R.，Giovannoni，G.，Robertson，M. M.，Metcalfe，C.，& Ben-Shlomo，
Y.（2009）.链球菌感染、图雷特综合征和强迫症：有联系吗？神经病学，73（16），1256-1263.
PubMed
PMID: 19794128.
施拉格，A.-E.，马蒂诺，D.，王，H.，安布勒，G.，贝纳罗亚-米尔斯坦，N.，布蒂格利奥内，
M.，...霍克斯特拉，P. J.(2022年3月15日）。A组链球菌感染与抽动发作缺乏关联：欧洲儿
童抽动症多中心研究。神经学，98（11），e1175-e1183。PubMed PMID： 35110379。
Schuyler，M.&Geller，D.A.（2023年3月）儿童强迫症.北美精神病学诊所，46(1)，89-106.PubMed
PMID：36740357。
Segarra，A. R.和Murphy，T. K.（2008）。熊猫儿童的心脏受累。美国儿童和青少年精神病学学会杂
志，47(5)，603-604。PubMed PMID：18438188。
Selling，L.（1929）。感染在抽搐病因学中的作用。神经病学与精神病学档案，22,1163
-1171。
Sheikh，N.，Leonard，E.，&Martin，J.M.（2010）.儿童链球菌性咽炎和链球菌携带的患病
率：一项荟萃分析. Pediatrics，126(3)，e557-e564. PubMed PMID： 20696723.
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 47
岛崎，C.，弗赖，R. E.，特里菲莱蒂，R.，库珀斯托克，M.，卡普兰，G.，梅拉梅德，I.，...
阿普尔曼，J. (2020年2月15日）。坎宁安面板™在与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精
神障碍（熊猫病）和儿童急性发作性神经精神综合征（PANS）中的应用评估：抗神经元抗体滴
度的变化与变化平行。《神经免疫学杂志》，339，
577138. PubMed PMID：31884258。
Shulman，S. T. (2009年2月）.与链球菌（熊猫）相关的儿童自身免疫性神经精神疾病：最新进展.
当代儿科意见，21(1)，127-130. PubMed PMID： 19242249.
Simon，J. H. (2006年12月）.多发性硬化症中的脑萎缩：我们已知和希望了解的。多发性硬化
症，12(6)，679-687. PubMed PMID： 17262994.
Singer，H. S.，Gause，C.，Morris，C.，& Lopez，P.（2008年6月）.连续免疫标志物与链球菌
感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍的临床加重无关。《儿科学》，121(6)，1198-
1205。PubMed PMID： 18519490。
Singer，H. S.，Giuliano，J. D.Zimmerman，A. M.和Walkup，J. T.（2000）感染：抽动障碍的刺
激因素。儿科神经学，22(5)，380-383。PubMed PMID：10913730。
Singer，H. S.，Mascaro-Blanco，A.，Alvarez，K.，Morris-Berry，C.，Kawikova，I.，Ben Pazi，H.，... Cunningham，M.
W. （2015）。神经元抗体生物标志物用于识别患有慢性复发性急性加重的儿童，这些症状包
括紧张和强迫症，在链球菌感染后出现。《PLoS One》，10(3)，e0120499。PubMed PMID：
25793715。
Snider，L. A.，Lougee，L.，Slattery，M.，Grant，P.，& Swedo，S. E.（2005）。儿童期发病的
神经精神疾病使用阿奇霉素或青霉素进行抗生素预防。《生物精神病学》57(7)，788-792。
PubMed PMID： 15820236。
Snider，L. A.，Sachdev，V.，MacKaronis，J. E.，St Peter，M.，& Swedo，S. E.（2004）.熊
亚组的超声心动图结果.儿科，114(6)，e748-e751. PubMed PMID： 15545618.
Snider，L. A.，Seligman，L. D.，Ketchen，B. R.，Levitt，S. J.，Bates，L. R.，Garvey，M.
A.，Swedo，S. E.（2002）.学龄儿童的抽动和问题行为：流行率、特征和关联。儿科，110(2部分
1) ，331-336。PubMed PMID：12165586。
Sokol，M. S.和Gray，N. S.（1997年8月）.案例研究：由感染触发的神经性厌食症自身免疫亚型.美
国儿童和青少年精神病学学会杂志，36(8)，1128-1133. PubMed PMID： 9256593.
Spartz，E. J.，Freeman，Jr.，G. M.，Brown，K.，Farhadian，B.，Thienemann，M.，& Frankov ich，J. (2017年9月）.非甾体抗炎药引入和停用后神经精神症状的发展：一项儿科观察研究。
《儿童和青少年心理药理学杂志》，27(7)，
652-659. PubMed PMID：28696783。
Staali，L.，Morgelin，M.，Bjorck，L.，&Tapper，H.（2003）.表达M和M样表面蛋白的化脓
性链球菌被吞噬，但在人中性粒细胞内存活。《细胞微生物学》，5(4)，253-265。PubMed
PMID： 12675683。
斯坦涅维奇，V.，埃格利特，J.，索赫涅夫斯，A.，加尔多夫斯卡，D.，扎瓦德斯卡，D.，&沙
内特，R.（2003）.拉脱维亚儿童中临床同质患者风湿性心脏病与HLA II类相关性.关节炎研究
与治疗，5(6)，R340-R346. PubMed PMID： 14680508.
斯坦，I. S.，唐纳森，M. S.，& Hell，J. W.（2014）。CaMKII与GluN2B的结合对Morris水迷宫中
的大规模空间学习很重要。F1000 Research，3,193。PubMed PMID： 25187880。
Stollerman，G.H.（2001年）。21世纪的风湿热。临床传染病，33(6)，806-814。
PubMed PMID：11512086。
Swedo，S.E.（1994）.Sydenham舞蹈症：儿童自身免疫性神经精神疾病的模型.美国医学协会杂
志，272（22），1788-1791. PubMed PMID： 7661914.
48 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
Swedo，S. E.，Frankovich，J.，& Murphy，T. K.（2017年9月）.儿童急性发作神经精神综合征治
疗概述.儿童和青少年精神药理学杂志，27(7)，562-565. PubMed PMID： 28722464.
Swedo，S. E.，Garvey，M.，Snider，L.，Hamilton，C.，& Leonard，H. L. (2001年5月）。熊猫亚
组：
认知和治疗。CNS光谱，6(5)，419-422,425-426。PubMed PMID：15999030。
Swedo，S. E.，Leckman，J. F.，& Rose，N. R.（2012）.从研究亚组到临床综合征：修改熊猫标准
以描述PANS（儿童急性发作神经精神综合征）.Pediatrics&Therapeutics，2,113.
Swedo，S. E.，Leonard，H. L.，& Rapoport，J. L. (2004年4月）。与链球菌感染相关的儿
童自身免疫性神经精神障碍（熊猫）亚组：区分事实与虚构。
儿科，113(4)，907-911。PubMed PMID：15060242。
Swedo，S.E.，Leonard，H.L.，Garvey，M.，Mittleman，B.，Allen，A.J.，Perlmutter，S.，...
Dubbert，B.K.（1998年）。与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病：前50例的临床描
述。美国精神病学杂志，155(2)，264-271。PubMed PMID：9464208。
斯韦多，S. E.，伦纳德，H. L.，米特尔曼，B. B.，艾伦，A. J.，拉波波特，J. L.，道，S.
P.，...扎布里斯基，J. (1997年1月）。通过与风湿热相关的标志物识别与链球菌感染相关的儿
童自身免疫性神经精神障碍。《美国精神病学杂志》，154(1)，110-112。PubMed PMID：
8988969。
Swedo，S.E.，Leonard，H.L.，Shapiro，M.B.，Casey，B.J.，Mannheim，G.B.，Lenane，M.C.，&
Rettew，D.C.（1993年4月）.西登汉姆舞蹈：圣维特舞蹈的生理和心理症状。《儿科学》，91
(4)，706-713。PubMed PMID： 8464654。
Swedo，S. E.，Rapoport，J. L.，Leonard，H.，Lenane，M.，& Cheslow，D.（1989年4月）.儿童
和青少年的强迫症.70例连续病例的临床现象学.《普通精神病学档案》，46(4)，335-341. Pub Med PMID： 2930330.
Swedo，S. E.、Seidlitz，J.、Kovacevic，M.、Latimer，M. E.、Hommer，R.、Lougee，L. 和 Gra nt，P. (2015年2月）。
在研究和社区环境中，与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍的临床表现。《儿童和青
少年精神药理学杂志》，25(1)，26-30。PubMed PMID：25695941。
塔内贾，V.，梅赫拉，N. K.，雷迪，K. S.，纳鲁拉，J.，坦顿，R.，瓦伊迪亚，M. C.，&巴蒂
亚，M. L.（1989）.印度风湿性心脏病患者中HLADR/DQ抗原及B细胞同种异体抗原D8/17的反应
性。《循环》，80(2)，335-340。PubMed PMID： 2787710.
Taranta，A.&Markowitz，M.（1989）.风湿热. Springer Dordrecht.
Taranta，A.和Moody，M.D.（1971年）。链球菌性咽炎和风湿热的诊断。北美儿科临床，18
(1)，125-143，viii。PubMed PMID： 25868179。
Taranta，A.和Stollerman，G.H.（1956年）。Sydenham舞蹈症与A群链球菌感染的关系。美国
医学杂志，20(2)，170-175。PubMed PMID： 13282936。
Tauber，S. C.和Nau，R. (2008年1月）抗生素的免疫调节特性。《当代分子药理学》，1(1)，
68-79。PubMed PMID：20021425。
泰勒，J. R.，莫舍德，S. A.，帕尔文，S.，梅卡丹特，M. T.，斯卡希尔，L.，彼得森，B. S.，..
.隆布罗索，P. J. (2002年4月）。图雷特综合征的动物模型。《美国精神病学杂志》，159(4)，
657-660。PubMed PMID： 11925307。
Taylor，S. (2011年11月）。早期与晚期强迫症：不同亚型的证据。临床心理学评论，31
(7)，1083-1100。PubMed PMID：21820387。
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 49
Teixeira，A. L.，Vasconcelos，L. P.，Nunes，M. P.，& Singer，H.（2021年8月）.Syden ham舞蹈症：从病理生理学到治疗学. Expert Review of Neurotherapeutics，21(8)，913
-922. PubMed PMID：
34353207.
传染病委员会（2024）。红皮书：2024年传染病委员会报告，第33版。(D. W. Kimberlin，R. Ban erjee，E. D. Barnett，R. Lynfield，& M. H. Sawyer编）伊利诺伊州伊塔斯卡：美国儿科学
会。
蒂曼，M.，墨菲，T.，莱克曼，J.，肖，R.，威廉姆斯，K.，卡普汉，C.，...斯韦多，S.（2017年9
月）.儿童急性发作神经精神综合征的临床管理：第一部分—精神和行为干预.儿童和青少年心理
药理学杂志.儿童和青少年心理药理学杂志，27(7)，566-573. PubMed PMID： 28722481.
Thomson，J. D.，Allen，J.，& Gibbs，J. L. (2000年2月）.正常儿童和青少年左侧瓣膜反流.
Heart，83(2)，185-187. PubMed PMID： 10648494.
Toufexis，M. D.，Hommer，R.，Gerardi，D. M.，Grant，P.，Rothschild，L.，D‘Souza，P.，
Murphy，T. K.（2015）。
熊猫/PANS儿童的饮食紊乱和食物限制。儿童和青少年精神药理学杂志，25(1)，48-56。PubMed
PMID：25329522。
Touwen，B.C.（1979年）。对有轻微神经功能障碍的儿童的检查。费城：Heinemann Medical for
Spastics International Medical Publications。
Tucker，D. M.、Leckman，J. F.、Scahill，L.、Wilf，G. E.、LaCamera，R.、Cardona，L.、.
.. Lombroso，P. (1996年12月）。一例假定的链球菌后强迫症病例，伴有慢性抽动障碍，未另
行说明。
美国儿童和青少年精神病学学会杂志，35（12），1684-1691。PubMed PMID：8973076。
van Grootheest，D. S.，Cath，D. C.，Beekman，A. T.，& Boomsma，D. I.（2005年10月）.
强迫症的双胞胎研究：综述. Twin Research and Human Genetics，8(5)，450-458. PubMed
PMID: 16212834.
Vasconcelos，L. P.，Vasconcelos，M. C.，Di Flora，F. B.，de Oliveira，F. A.，Lima，P.
D.，Silva，L. C.，... Teixeira，A. L.
(2022年8月29日）。风湿性心脏病患者的神经和精神疾病：
揭示心脏表现之外的内容。全球心脏，17(1)，62。PubMed PMID：36199561。
Veasy，L. G.和Hill，H. R. (1997年4月）.风湿热和风湿性心脏病的免疫学和临床相关性.《儿科传
染病杂志》，16(4)，400-407.PubMed PMID：9109143。
Veasy，L. G.，Tani，L. Y.，Daly，J. A.，Korgenski，K.，Miner，L.，Bale，J.，... Hill，H.
R.（2004）.亚型链球菌黏液样变种出现与犹他州持续高发风湿热的时间关联。《儿科学》，
113（3 Pt 1），e168-e172。PubMed PMID： 14993572。
Vervoort，D.，Yilgwan，C. S.，Ansong，A.，Baumgartner，J. N.，Bansal，G.，Bukhman，G.，..
. Sable，C.（2023）。
风湿性心脏病的三级预防和治疗：国家心脏、肺和血液研究所
工作组总结。《BMJ全球健康》，8（增刊9），e012355。PubMed PMID： 37914182。Visentai ner，J. E.，Pereira，F. C.，Dalalio，M. M.，Tsuneto，L. T.，Donadio，P. R.，& Molite rno，R. A.（2000年6月）。
巴西人群HLA-DR7与风湿热的关系。《风湿病学杂志》，27(6)，1518-1520。PubMed PMID：
10852281。
Vreeland，A.，Thienemann，M.，Cunningham，M.，Muscal，E.，Pittenger，C.，Frankovich，J.
(2023年3月）。
强迫症中的神经炎症：Sydenham Chorea、与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾
病和儿童急性发作的神经精神综合征。北美精神病学诊所，46(1)，69-88。PubMed PMID：
36740356.
50 化脓性链球菌：基础生物学到临床表现
Wayne，C.R.，Bremner，L.，Faust，T.E.，Duran-Laforet，V.，Ampatey，N.，Ho，S.J.，...
Agalliu，D.（2023年5月9日）。
不同的Th17效应细胞因子在感染后脑炎期间不同地促进小胶质细胞和血脑屏障的炎症反应。
bioRxiv[预印本]，2023.03.10.532135。
魏德巴赫，W.，戈德堡，A. C.，奇亚雷拉，J. M.，吉尔赫梅，L.，斯尼特科夫斯基，R.，皮莱
吉，F.，&卡利尔，J. (1994年8月）。风湿热中的HLA II类抗原。通过限制性片段长度多态性和
寡聚分型分析DR位点。《人类免疫学》，40(4)，253-258。PubMed PMID： 8002374。
Wertheimer，N. M. (1961年6月）。“风湿性”精神分裂症。流行病学研究。《普通精神病学档
案》，4,579-596。PubMed PMID： 13784504。
Williams，K. A.和Swedo，S. E.（2015年8月18日）.感染后自身免疫性疾病：Sydenham舞蹈症、熊
猫及其他疾病. Brain Research，1617,144-154. PubMed PMID： 25301689.
Williams，K. A.，Swedo，S. E.，Farmer，C. A.，Grantz，H.，Grant，P. J.，D‘Souza，P.，..
. Leckman，J. F. (2016年10月）。静脉注射免疫球蛋白治疗与链球菌感染相关的儿童自身免疫
性神经精神疾病的随机对照试验。美国儿童和青少年精神病学学会杂志，55（10），860-867.e
2。PubMed PMID： 27663941。
徐，J.，刘，R.-J.，法希，S.，弗里克，L.，莱克曼，J.，瓦卡里诺，F.，...皮滕格，C.（2021
年1月1日）.来自儿童的抗体特异性结合到纹状体胆碱能中间神经元并改变其活性。《美国精神
病学杂志》，178(1)，48-64。PubMed PMID： 32539528.
雅达纳普迪，K.，霍尼格，M.，塞尔日，R.，德米兰达，J.，巴格班，A.，维拉尔，G.，&利普金，
W. I.（2010）.通过被动转移链球菌诱导的抗体，在与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精
神障碍的小鼠模型中重现行为障碍。《分子精神病学》，15(7)，712-726。PubMed PMID：
19668249.
杨，Y.，钟，E. K.，周，B.，洛塔，K.，赫伯特，L. A.，伯明翰，D. J.，...尤，C. Y.（
2004）。补体成分C4在人类系统性红斑狼疮中的复杂作用。《自身免疫学最新进展》，7,98-
132。PubMed PMID： 14719377。
Yoshinoya，S.，& Pope，R. M.（1980）.急性风湿热中免疫复合物的检测及其与HLA-B5的关系.
临床研究杂志，65(1)，136-145. PubMed PMID： 6765956.
张、P.，Cox、C. J.，Alvarez、K. M.，& Cunningham、M. W.（2009）。尖端：心肌肌球蛋白
通过TLRs激活先天免疫反应。《免疫学杂志》，183(1)，27-31。PubMed PMID：
19535635.
张，Y.，迈耶-赫尔曼，M.，乔治，L. A.，菲格，M. T.，汗，M.，古道尔，M.，...托尔纳，K.
M.（2013）.生发中心B细胞通过抗体反馈调控自身命运.实验医学杂志，210(3)，457-464. Pub Med PMID： 23420879.
许可证
除非另有说明，本作品采用知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎4.0国际许可协议（CC-BY-NC-ND 4.0）授
权。如需查看此许可协议的副本，请访问http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)
与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病（PANDAS） 51