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儿童疫苗接种对儿童短期和长期慢性健康结局的影响：一项出生队列研究 洛伊丝·拉梅拉托（博士）¹、阿比盖尔·查特菲尔德（理学硕士）¹、艾米·唐（博士）¹、马库斯·泽沃斯（医学博士）²、³ 亨利·福特医疗体系（密歇根州底特律），公共卫生科学系¹、传染病科²；韦恩州立大学医学院（密歇根州底特律）³ 页眉标题：儿童疫苗接种与儿童慢性健康的关联 字数：摘要292词，正文4143词 通讯作者： 洛伊丝·拉梅拉托（博士） 高级科学家 公共卫生科学系 亨利·福特医疗体系 地址：密歇根州底特律市福特广场5C区（邮编48202） 电话：313-874-6367 邮箱：llamera1@hfhs.org 资金披露：本研究无外部资金支持。 摘要 目的：在特定付费环境下，比较接种过一种或多种疫苗的儿童与未接种疫苗儿童的短期和长期健康结局。 设计：出生队列研究 研究场所：密歇根州综合医疗体系 研究对象：2000年至2016年期间出生、加入该医疗体系保险计划的18468名儿童 主要结局指标：随时间推移出现慢性健康问题的情况 结果：共18468名连续受试者符合研究纳入标准，其中1957名未接种过任何疫苗，16511名在加入保险计划期间至少接种过一种疫苗（接种暴露水平各异）。经多变量调整后，Cox比例风险模型显示，接种疫苗与慢性健康问题发生风险增加独立相关（风险比HR=2.53，置信区间CI=2.16-2.96）。在各类慢性健康问题中，接种疫苗与以下疾病风险增加独立相关：哮喘（HR=4.25，CI=3.23-5.59）、自身免疫性疾病（HR=4.79，CI=1.36-16.94）、特应性疾病（HR=3.03，CI=2.01-4.57）、湿疹（HR=1.31，CI=1.13-1.52）及神经发育障碍（HR=5.53，CI=2.91-10.51）。未接种疫苗组未发现任何慢性健康问题风险增加的情况。随访10年时，接种疫苗组无慢性健康问题的总体概率为43%，未接种疫苗组为83%。 结论：本研究发现，与未接种疫苗的儿童相比，接种疫苗的儿童发生慢性健康问题的总体可能性增加2.5倍，且这种关联具有独立性。这种关联主要由哮喘、特应性疾病、湿疹、自身免疫性疾病和神经发育障碍驱动。这表明，在部分儿童中，接种疫苗可能会增加其发生慢性健康问题的可能性，尤其是上述类型的慢性健康问题。 引言 过去30年间，儿童慢性健康问题的患病率有所上升¹。2011年的一项研究显示，美国约43%的儿童（共3200万）至少患有该研究评估的20种慢性健康问题中的一种²。尽管如此，目前关于慢性健康问题影响因素的已发表数据仍十分有限。 疫苗接种已降低了特定目标儿童感染性疾病的发病率及其相关发病和死亡风险³。然而，疫苗犹豫仍是维持和提高疫苗接种率的重要障碍，放弃所有疫苗接种的家长数量正不断增加⁴、⁵。家长常见的担忧包括疫苗接种程序的复杂性、同时接种多种疫苗的影响，以及疫苗接种可能带来的长期不良健康结局⁶⁻⁹。 针对这些疫苗安全性担忧的研究，可帮助临床医生与患者沟通，同时缓解家长对疫苗总体安全性的顾虑¹⁰。 疫苗上市前临床试验的安全性评估周期通常较短（<30天），不足以评估疫苗对长期健康结局的影响¹¹。尽管如此，已有多项上市后观察性研究探讨特定疫苗与特定健康问题发生的关联，但结果并不一致¹²⁻¹⁶。美国医学研究院（IOM）在《儿童免疫接种程序与安全性》报告中指出，这类研究存在一个重要局限性：“大多数疫苗相关研究聚焦于单次接种或单次就诊时接种多种疫苗的结局”，而非比较完全未接种疫苗人群与接种过一种或多种疫苗人群的差异¹⁰。为此，美国医学研究院建议开展回顾性研究，评估接种疫苗与未接种疫苗人群的健康结局差异。 因此，本研究在特定付费环境下，比较了未接种疫苗儿童与接种过一种或多种疫苗儿童的短期和长期健康结局。填补这一重要的数据空白，有望缓解家长的担忧，增强公众对疫苗的信心。 方法 研究场所 亨利·福特医疗体系（HFHS）是密歇根州底特律大都会地区的大型纵向整合医疗体系，提供初级医疗、儿科医疗、急症医疗和专科医疗服务，年均门诊就诊量达420万人次。健康联盟计划（HAP）是该体系旗下的非营利性健康维护组织（HMO），约有57万名参保成员，其中约1/3的成员在亨利·福特医疗体系内接受医疗服务。亨利·福特医疗体系多样化的患者群体、临床资源及信息技术系统，使其成为开展本研究的理想选择。 研究设计 本回顾性研究评估了2000年至2016年期间出生且加入HAP保险计划的连续队列儿童的健康结局。研究队列通过HAP和亨利·福特医疗体系的行政数据库确定。受试者的观察期从出生开始，直至其退出保险计划或2017年12月31日（以先发生者为准）。研究数据来源包括亨利·福特医疗体系和HAP的医疗、临床及付费记录，并补充了密歇根州疫苗接种登记系统的数据。数据表格涵盖所有服务的就诊记录（门诊和急诊）、住院记录、诊断记录、操作记录和计费数据。评估的疫苗包括美国疾病控制与预防中心（CDC）《儿童和青少年推荐免疫接种程序》中的所有疫苗。死亡数据来自亨利·福特医疗体系的电子病历和密歇根州生命登记系统，对于在保险计划有效期内死亡的受试者，通过人工查阅病历确定其死因。亨利·福特医疗体系的所有患者均有终身病历编号，可用于关联不同的数据表格。 研究人群 纳入标准：2000年1月1日至2016年12月31日期间出生，加入HAP保险计划超过60天，且将亨利·福特医疗体系指定为主要医疗服务机构的儿童。 排除标准：存在染色体异常、脑瘫、囊性纤维化、脊柱裂、先天性心脏病，或出生后发现存在脑部、神经系统或其他先天性疾病的儿童。排除这些人群是为了确保研究队列是总体健康的出生人群，以评估其长期健康结局。 定义与结局评估 本研究的主要结局是慢性健康综合结局，包括儿童青少年健康测量计划确定的疾病²，以及美国疾病控制与预防中心《儿童免疫接种程序安全性研究白皮书》中认为具有公共关注度或公共卫生意义的疾病¹⁷。该综合结局涵盖：糖尿病、哮喘、食物过敏、癌症、脑功能障碍、特应性疾病、自身免疫性疾病，以及神经系统疾病、神经发育障碍、癫痫和精神健康障碍。患有上述一种或多种疾病的受试者被归类为存在慢性健康问题。其他评估但未纳入综合结局的健康问题包括：哮喘发作或支气管痉挛、过敏反应、湿疹（急性和慢性）、耳部感染（急性和慢性）及花生过敏。 研究通过受试者在保险计划有效期内医疗就诊记录中的《国际疾病分类（第九版和第十版）》（ICD-9-CM和ICD-10-CM）诊断编码，识别上述目标疾病。根据每种疾病发生前的疫苗接种暴露情况（暴露组vs未暴露组）对受试者进行分类，然后比较不同暴露状态下的结局差异。 脑功能障碍定义为脑病或脑炎；神经发育障碍定义为自闭症、抽动症、注意力缺陷障碍/注意力缺陷多动障碍（ADD/ADHD）、发育迟缓、语言障碍，以及学习障碍、运动障碍、智力障碍、行为障碍和其他心理障碍；精神健康障碍定义为焦虑症、抑郁症、双相情感障碍、恐惧症、情绪障碍、精神病、躯体形式障碍，以及进食障碍、躁狂症、精神障碍、心境障碍、强迫症、人格障碍和应激/适应障碍。仅对2岁及以上儿童评估神经发育障碍和精神健康障碍。慢性湿疹定义为首次发作后60天及以上至少复发1次；慢性耳部感染定义为首次发作后1年内至少复发2次。 统计分析 描述性特征以百分比、均值±标准差或中位数及四分位数间距（IQR）表示。采用卡方检验比较接种疫苗与未接种疫苗儿童出生时的基线特征差异。计算每种结局的事件数和每百万患者年（pt-yrs）的发病率。通过泊松回归模型计算发病率比及其95%置信区间。采用单变量和多变量Cox比例风险模型评估健康结局与疫苗接种状态的关联。采用Kaplan-Meier法估算从出生到首次出现慢性健康问题的10年累积风险，并按此前疫苗接种暴露状态（暴露组vs未暴露组）分类。采用对数秩检验比较两组差异。P<0.05被认为具有统计学意义。 由于未暴露组的总体参保时间较短，本研究通过对参保至少1年、3年和5年的受试者重复上述分析，开展敏感性分析。此外，为克服医疗服务利用率较低受试者可能存在的确认偏倚，本研究仅对在保险计划有效期内至少有1次亨利·福特医疗体系就诊记录的受试者重复上述分析，开展敏感性分析。 结果 研究人群 共18468名连续受试者符合纳入标准，其中1957名未接种疫苗，16511名至少接种过1种疫苗（见表1）。在暴露组中，疫苗接种的中位数为18剂（IQR=2-28）。暴露组中更常见的特征包括：女性、非裔美国人、低出生体重、早产、出生时呼吸窘迫和出生创伤。所有受试者的中位随访时间为904天（IQR=392-1954），其中暴露组为970天（IQR=430-2093），未暴露组为461天（IQR=196-1081）；暴露组最长参保时间达6575天，未暴露组达6386天。 临床结局 按疾病发生前的暴露状态计算发病率和发病率比（IRR）（见表2）。总体而言，暴露组慢性健康问题的发生率高于未暴露组（277例/百万患者年vs 112例/百万患者年，P<0.0001），且暴露组慢性健康问题更常见（IRR=2.48，CI=2.12-2.91）。 研究发现，疫苗接种与哮喘、特应性疾病、自身免疫性疾病，以及精神健康障碍和神经发育障碍（包括发育迟缓、语言障碍）的发病率存在统计学意义上的关联；与癌症、食物过敏、自闭症、运动障碍，或神经系统疾病、癫痫的发病率无统计学意义上的关联。 暴露组中更常见的其他疾病包括：耳部感染（IRR=6.63，CI=5.73-7.66）、慢性耳部感染（IRR=5.67，CI=4.37-7.37）、过敏反应（IRR=8.88，CI=1.24-63.47），以及哮喘发作或支气管痉挛（IRR=6.30，CI=3.85-10.31）。疫苗接种与湿疹（IRR=1.06，CI=0.91-1.23）、慢性湿疹（IRR=0.94，CI=0.74-1.20）或花生过敏（IRR=6.80，CI=0.95-48.69）的发病率增加无关联。 经多变量调整后，Cox比例风险模型显示，疫苗接种与慢性健康问题发生风险增加独立相关（HR=2.54，CI=2.16-2.97）（见表3）。疫苗接种与哮喘、湿疹、特应性疾病、自身免疫性疾病，以及神经发育障碍（包括发育迟缓、语言障碍）的发生风险增加独立相关。模型中与慢性健康问题发生风险增加独立相关的其他变量包括：男性（HR=1.33，CI=1.26-1.41）、非裔美国人（HR=1.11，CI=1.04-1.18）、低出生体重（HR=1.20，CI=1.01-1.42）、极低出生体重（HR=1.48，CI=1.14-1.91）及早产（HR=1.24，CI=1.09-1.41）。疫苗接种与癌症、食物过敏、自闭症、运动障碍，或神经系统疾病、癫痫、精神健康障碍的发生风险增加无统计学意义上的关联。 由于脑功能障碍、糖尿病、注意力缺陷障碍/注意力缺陷多动障碍（ADD/ADHD）、抽动症，或行为障碍、学习障碍、智力障碍、其他心理障碍的所有病例均发生在暴露组，未暴露组无相关病例，因此无法计算这些疾病的发病率比和风险比。 疫苗接种还与其他疾病的发生风险增加独立相关，包括：耳部感染（HR=7.00，CI=6.05-8.10）、慢性耳部感染（HR=7.89，CI=6.08-10.24）、过敏反应（HR=5.64，CI=1.11-28.74）、哮喘发作或支气管痉挛（HR=5.82，CI=3.58-9.47）及湿疹（HR=1.31，CI=1.13-1.52）。疫苗接种与慢性湿疹（HR=1.26，CI=0.98-1.60）或花生过敏（HR=6.31，CI=0.88-45.37）无关联。 时间-事件分析显示，随访10年时，暴露组无慢性健康问题的总体概率为43%，未暴露组为83%（对数秩检验，P<0.0001）（见图1）。 队列中共有6名受试者在保险计划有效期内死亡。通过人工查阅病历（包括可获取的死亡证明），确定死因如下：出生后复杂临床病程（暴露组2例，未暴露组1例）、脑损伤（暴露组1例）及不明原因（暴露组2例）。 敏感性分析 由于未暴露组的中位参保时间较短，本研究对参保至少1年、3年和5年的受试者开展了慢性健康问题发生风险的敏感性分析，结果与总体研究结果一致。对于参保至少1年（IRR=2.75，CI=2.31-3.28）、3年（IRR=3.38，CI=2.67-4.30）和5年（IRR=4.09，CI=2.84-5.90）的受试者，疫苗接种与慢性健康问题发病率增加相关；同时，上述参保时长的受试者中，疫苗接种与慢性健康问题发生风险增加也相关（1年：HR=2.84，CI=2.38-3.38；3年：HR=3.48，CI=2.74-4.42；5年：HR=4.05，CI=2.82-5.83）。 为解决医疗服务利用率较低受试者可能存在的确认偏倚，本研究仅对在保险计划有效期内至少有1次就诊记录的受试者重复上述分析。结果显示，疫苗接种与该人群慢性健康问题发病率增加相关（IRR=1.83，CI=1.56-2.14），同时与慢性健康问题发生风险增加相关（HR=1.87，CI=1.60-2.19）。 讨论 主要发现 本研究全面分析了疫苗接种是否与儿童长期慢性健康问题的发生相关，以及接种疫苗儿童的结局是否与未接种疫苗儿童相似或更优。研究发现，疫苗接种与癌症、食物过敏、自闭症、癫痫及其他部分疾病无统计学意义上的关联；对于糖尿病、注意力缺陷障碍/注意力缺陷多动障碍（ADD/ADHD）等疾病，由于未暴露组无相关病例，无法进行统计学比较。尽管如此，与预期相反，本研究发现，与未接种疫苗的儿童相比，接种疫苗的儿童发生慢性健康问题的总体可能性增加2.5倍，且这种关联具有独立性。这种关联主要由哮喘、特应性疾病、湿疹、自身免疫性疾病和神经发育障碍的风险增加驱动。总体而言，研究结果表明，在部分儿童中，接种疫苗可能会增加其发生慢性健康问题的可能性，尤其是上述类型的慢性健康问题。 结果解读与既往研究比较 疫苗已助力降低多种目标感染性疾病的发病率及其相关发病和死亡风险，被视为上世纪公共卫生领域的重要成就¹⁸。美国疾病控制与预防中心的疫苗接种程序已从1994年的5种疫苗扩展至2020年的15种。尽管疫苗领域取得了这些进展，但关于疫苗接种对长期健康结局（无论有益还是有害）的影响，尤其是对免疫相关疾病的影响，相关数据仍十分有限。 受伦理准则限制，疫苗上市前和上市后的临床试验很少纳入未接种疫苗的对照组；且这些试验的安全性评估周期通常较短（<30天），无法评估长期结局。观察性研究可填补这一数据空白，但迄今为止，研究结果仍存在争议。部分研究与本研究结果一致，发现疫苗接种与哮喘、特应性疾病、湿疹、自身免疫性疾病和神经发育障碍的风险增加相关¹³、¹⁴、¹⁹⁻²⁸；另有部分研究未发现此类关联¹²、¹⁵、²⁹⁻³⁸。该领域研究的一个常见且重要局限性在于：几乎所有研究都缺乏真正的未暴露对照组（如本研究中的未接种疫苗组），因此通常仅比较“接种某一种疫苗”（接种组）与“未接种该种疫苗”（未接种组）的差异，而后者可能已接种其他大多数疫苗。 例如，德国曾开展一项基于人群的家长调查研究，旨在评估疫苗接种状态（接种过一种或多种疫苗vs未接种任何疫苗）与儿童长期健康结局的关联³¹。尽管该研究存在选择偏倚和家长回忆偏倚，但未发现疫苗接种与特应性疾病、湿疹或哮喘存在统计学意义上的关联³¹。然而，该研究的疫苗接种评估仅限于部分疫苗，且未暴露组样本量极小，可能已接种水痘、轮状病毒、肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感等其他疫苗。美国医学研究院（2013年）指出，极少有研究评估疫苗接种程序（或其变体）与健康结局的关联，且尚无研究比较完全未接种疫苗人群与完全/部分接种疫苗人群的差异¹⁰。据我们所知，本研究首次在特定付费环境下，基于医疗记录中的诊断和疫苗接种状态，比较了接种疫苗（任何疫苗）与完全未接种疫苗儿童的多种临床结局随时间的变化。 关于疫苗接种为何会增加部分人群健康风险的生物学机制，目前尚不明确，且超出了本研究的范围，但该机制可能因疾病类型、疫苗种类和受试者特征而异。文献中一个常见观点是，疫苗接种可能会触发遗传和/或免疫易感性³⁹、⁴⁰。疫苗的目的是激发抗原特异性免疫反应，但目前对其中复杂的免疫机制仍存在较多认知空白，且有研究担忧，在易感人群中，疫苗可能引发不良或脱靶免疫效应⁴¹、⁴²。 美国医学研究院的一份报告指出，流行病学和机制研究表明，大多数疫苗不良反应发生者存在预先易感性，这种易感性可能源于遗传变异（人类或微生物DNA）、环境暴露、行为因素、并发疾病、发育阶段等⁴³。疫苗可被视为一种环境暴露因素，除抗原外，还含有少量防腐剂、佐剂、添加剂及生产过程中残留的物质⁴⁴。尽管本研究无法区分表观遗传学或特定疫苗成分的影响，但未暴露组未接触任何疫苗成分，而暴露组接触了一种或多种疫苗成分。 表观遗传学是一个新兴研究领域，探讨环境如何在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。研究表明，表观遗传学可能在多种疾病的发病机制中发挥作用，包括哮喘、特应性疾病、湿疹、自身免疫性疾病和神经发育障碍，尽管这些疾病的确切病因存在差异且大多尚不明确⁴⁵⁻⁵⁰。已有研究证实，基因介导的个体差异会影响疫苗的免疫原性和反应性⁵¹、⁵²。疫苗“不良组学”领域虽处于起步阶段，但旨在通过基因组学、表观遗传学和生物统计学等先进方法，将精准医学理念应用于疫苗实践，以更好地识别疫苗不良反应易感人群，从而预防或减少不良后果⁵²、⁵³。这一领域的研究具有重要意义，因为正如美国疾病控制与预防中心所强调的，疫苗通常用于健康人群的预防，且由于其广泛使用，即使是罕见的安全性问题也可能影响大量人群⁵⁴。本研究结果虽为初步结论，但表明目前我们可能低估了疫苗不良反应易感人群的规模。 研究发现，暴露组自身免疫性疾病的发生风险增加6倍。已有研究提示，特定疫苗或佐剂可能与自身免疫性疾病相关，如血小板减少性紫癜、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和吉兰-巴雷综合征¹⁰、²³、²⁴、⁵⁵。自身免疫性疾病涵盖约80种疾病，多数较为罕见，但总体人群患病率估计为4.5%-9.4%⁵⁶、⁵⁷。尽管自身免疫性疾病的发病机制总体上尚不明确，对疫苗接种后自身免疫性后遗症的了解更少，但目前普遍认为，环境因素可能在遗传易感人群中触发自身免疫反应，且这一过程涉及表观遗传调控⁴⁵。有研究提出，疫苗可能通过分子模拟（疫苗成分与自身抗原的结构相似性）和旁观者激活（微生物制剂激活预先致敏的自身反应性免疫细胞）两种机制促进自身免疫反应⁴⁰。 部分研究发现疫苗接种与哮喘、湿疹、其他过敏等特应性疾病存在关联，另有研究未发现此类关联¹²、¹³、²⁰、²²、²⁸。儿童期感染似乎对特应性疾病具有显著保护作用，有研究认为，在遗传易感人群中，疫苗接种可能通过诱导辅助性T细胞1（Th1）和辅助性T细胞2（Th2）失衡，增加特应性疾病的发生风险⁵⁸、⁵⁹。本研究发现，暴露组哮喘发生风险增加4倍以上，哮喘发作风险增加6倍以上。这一结果与Odent等人的研究一致，该研究发现，接种白喉-破伤风-百日咳（DTP）疫苗的儿童与未接种该疫苗的儿童相比，哮喘发生风险增加（相对风险RR=5.43，CI=1.93-15.30）²⁰。在该研究中，未接种DTP疫苗的人群中，超过一半接种了其他疫苗；而哮喘患病率最低的人群是未接种任何疫苗的儿童（DTP接种组哮喘患病率为10.7%，未接种任何疫苗组为1.1%），但后者样本量较小，限制了统计学比较的有效性。 大多数关于疫苗接种与发育结局的研究聚焦于麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗³⁵、³⁶或硫柳汞²⁶、³⁷、⁶⁰与自闭症的关联⁶¹。这些研究通常未发现两者存在关联，与本研究结果一致（本研究中自闭症病例数较少）。少数探讨疫苗接种与自闭症以外神经发育障碍关联的研究，通常使用上世纪90年代7-10岁儿童的神经心理评估小样本数据，且所有受试者均接种了出生后第一年的全部推荐疫苗³⁸、⁶²。基于这些数据的研究结果存在争议³⁸、⁶²。近期一项使用索赔数据的试点研究发现，疫苗接种与部分神经精神障碍的发病存在时间关联²⁷。 2009年至2016年，儿童发育障碍患病率从9.5%升至16.9%⁶³，但关于这一上升趋势的影响因素研究仍严重不足。目前普遍认为，发育障碍的发生是多种因素共同作用的结果，其中免疫系统对正常脑发育至关重要，且与多种神经发育障碍的发病机制相关⁶⁴⁻⁶⁶。表观遗传学研究正探索发育调控基因表达与产前和儿童期环境风险因素暴露的复杂关联⁴⁷，同时也在研究社会经济地位、早产、出生体重等其他因素的影响⁶⁷。Iqbal等人的研究未发现疫苗抗原数量与神经心理结局存在关联⁶⁸。然而，近期一项研究探讨了评估非抗原疫苗成分的可行性，发现34种成分中，仅铝的暴露量可被稳定量化，但该研究未进一步评估铝对临床相关结局的影响⁶⁹。本研究发现，在控制性别、种族、出生体重、早产等因素后，疫苗接种（vs未接种）与神经发育障碍的发生仍存在强关联（HR=5.84，CI=3.02-11.27）。这种风险增加主要由语言障碍、发育迟缓、抽动症、注意力缺陷障碍/注意力缺陷多动障碍（ADD/ADHD）及行为和运动障碍驱动。这种关联的病因尚不明确，但提示疫苗接种可能是易感儿童的一种环境影响因素。 研究优势 本研究的主要优势包括：评估了特定人群（纳入特定医保体系的人群）；纳入了连续出生队列；仅在受试者参保期间进行观察；仅基于医疗记录确定诊断、就诊和疫苗接种情况（不同于以往常依赖家长回忆和调查数据的研究）；设有完全未暴露对照组；对健康问题进行分组评估（这种方式可揭示单独评估特定罕见疾病时难以发现的关联）。 尽管部分结果超出预期，但其他结果与包括美国医学研究院在内的既往系统综述结论一致，例如疫苗接种与过敏反应存在公认的因果关联（本研究也观察到这一结果），以及疫苗接种与癌症或麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗与自闭症无因果关联⁴³、⁷⁰。这些一致性结果提升了本研究结论的内部有效性。 本研究还降低了疫苗暴露分类错误的风险。首先，已有研究表明，电子疫苗记录和健康记录与家长回忆及人工病历审查的一致性良好，尤其是对于未接种疫苗的人群⁷¹、⁷²。其次，每位受试者的电子病历（EHR）包含亨利·福特医疗体系和州疫苗接种登记系统的疫苗接种数据，确保了疫苗接种记录的完整性。在密歇根州，所有医疗机构需在疫苗接种后72小时内将相关信息上报至州疫苗接种登记系统。据我们所知，本研究纳入了最大规模的完全未接种疫苗儿童队列，部分受试者的观察时间长达18年。 研究局限性 本研究存在局限性。作为回顾性研究，无法排除未识别混杂因素的影响。然而，疫苗接种与特定结局的关联具有统计学意义，且部分风险比高达2.5-6倍，这在一定程度上降低了未识别混杂因素对结果的影响担忧。研究缺乏社会经济地位或出生后潜在相关因素（如饮食、生活方式）的信息，但已对性别、种族、胎龄、出生体重等重要基线混杂因素进行了调整。 文献指出，可通过评估与疫苗接种无预期因果关联的疾病（即对照结局，如损伤或癌症），检测未控制混杂因素的影响¹⁷。本研究发现疫苗接种与癌症无关联，这一结果在该方面具有重要意义。此外，研究依赖行政数据中的诊断编码（这是流行病学研究的常用方法），但该方法存在固有局限性。 未接种疫苗儿童的总体医疗服务利用率较低⁷³。常规体检通常与疫苗接种程序同步进行，因此与未接种疫苗的儿童相比，接种疫苗的儿童有更多接受评估和诊断的机会，这可能引入确认偏倚。本研究中，无论是否存在慢性健康问题，暴露组儿童年均就诊次数为7次；未暴露组儿童年均就诊次数为2次，但如被诊断为慢性健康问题，年均就诊次数则接近5次。这一结果可能表明，当儿童出现健康问题时，家长会寻求医疗服务。事实上，本研究评估的多种疾病（如哮喘、糖尿病、过敏反应、哮喘发作）均较为严重，无法自行处理，需紧急医疗干预。尽管如此，为提高研究的内部有效性并降低潜在确认偏倚的影响，本研究仍开展了多项敏感性分析，以探讨医疗服务利用率的影响。 为确保未暴露组较短的随访时间不影响结果，本研究对参保1年、3年和5年的受试者，以及至少有1次医疗就诊记录的受试者，重复进行了慢性健康综合结局的Cox比例风险分析，结果与总体研究结果一致。疫苗接种与慢性健康问题发生的关联不受这些因素影响，因此研究结果似乎并非由医疗资源利用差异导致。 本研究仅评估了疫苗接种是否与临床相关结局（目前导致儿童慢性健康疾病负担上升的疾病）相关，未评估时间关联、单一疫苗的影响或疫苗接种数量的影响。这一局限性虽限制了研究的深入性，但也降低了反向因果关系的潜在影响。 结论 本研究发现，儿童疫苗接种与慢性健康问题发生风险增加相关。这种关联主要由哮喘、特应性疾病、湿疹、自身免疫性疾病和神经发育障碍的风险增加驱动。这表明，在部分易感儿童中，接种疫苗可能会增加其发生慢性健康问题的可能性，尤其是上述类型的慢性健康问题。本研究的初步结论无法证明因果关系，仍需进一步研究验证。 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