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[文献] 自闭症谱系障碍中的高压氧治疗

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自闭症谱系障碍中的高压氧治疗
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医疗气体研究


自闭症谱系障碍中的高压氧治疗
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抽象
传统上，高压氧治疗（HBOT）适用于多种临床疾病，包括减压病、问题伤口愈合和动脉气体栓塞。然而，一些研究者已利用高压氧治疗自闭症谱系障碍（ASD）患者。许多ASD患者存在某些生理异常，HBOT可能缓解这些异常，包括脑灌注不足、炎症、线粒体功能障碍和氧化应激。针对自闭症儿童的研究发现，HBOT在生理和/或行为上带来了积极变化。例如，多项研究报告显示，HBOT改善了脑灌注，减少了炎症标志物，并未恶化自闭症儿童的氧化应激标志物。大多数关于自闭症儿童高压氧场的研究考察了行为变化，并报告了多个行为领域的改善，尽管许多研究未被对照对照。尽管两项使用对照组的试验结果相互矛盾，但一项近期系统综述指出它们之间存在若干重要区别。在综述的研究中，HBOT副作用极小且耐受良好。使用更高频率高压氧疗程（例如每周10次而非每周5次）的研究通常报告了更显著的改善。许多研究存在局限性，可能导致不同研究结果不一致，包括使用了许多不同的标准化和非标准化工具，这使得直接比较研究结果或判断高压电量在特定行为领域最为有效变得困难。研究间结果的差异也可能是因为某些ASD儿童亚组对高压氧疗法反应不同。大多数被评述的研究依赖于行为测量的变化，这些变化可能落后于生理变化。进一步纳入具有某些生理异常（如炎症、脑灌注不足和线粒体功能障碍）的ASD儿童，并测量这些生理参数变化的研究，将有助于进一步界定HBOT在ASD中的影响。



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高压氧治疗[size=0.875]2025章 ©



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高压氧治疗（HBOT）是指在加压舱内以高于一大气压（atm）的压力吸入高达100%的氧气[1]。高压氧治疗在多种临床疾病中被广泛应用，包括减压病、问题伤口愈合、动脉气体栓塞和一氧化碳中毒[2]。用HBOT治疗这些疾病时，使用更高的压力（超过2.0大气压）。高压高氧气疗法已被证明能增加血浆[3]和体组织[4]的含氧量[4]，并可能使缺血组织中的氧气水平正常化[5]。
与许多经典适应症的HBOT治疗相比，HBOT在较低压力（如1.3至1.5大气压和氧气24至100%）下，已开始被研究用于治疗某些神经系统疾病，其中一些被认为有效治疗较少。例如，近期研究探讨了低压HBOT治疗创伤性脑损伤（TBI）的案例，涵盖动物模型[6–10]和人类[11–23]。在一项针对16名TBI患者的前瞻性试验中，1.5大气压/100%氧气下的高压氧量（30天内每小时治疗40次）显著改善了他们的神经系统检查、智商、记忆力、创伤后应激症状、抑郁、焦虑和生活质量。患者还通过高压性碘治疗前后单光子发射计算机断层扫描（SPECT）显示出脑灌注的客观改善[17]。TBI的人体研究还包括对照回顾性评价和对照前瞻性临床试验[15， 18]。更大规模的多中心试验正在进行中，试图确认这些对照临床研究[24]。
其他神经系统疾病也被报道通过低压高压高压氧治疗改善;一位研究者报告称，一名15岁胎儿酒精综合征儿童在1.5大气压/100%氧气下使用高压电疗73次，智商显著提升[25]。部分研究者报告高压氧气具有神经保护作用[8， 26， 27]。有趣的是，氧气补充最近被报道能增强认知功能[17]。例如，在多项针对健康年轻成人的双盲研究中，补充氧气与室内空气相比，显著提升了记忆[28]、认知表现、词语回忆和反应时间[29]，以及注意力和图像识别[30]。
自闭症谱系障碍（ASD）是一类异质性神经发育障碍，通过行为观察定义，表现为交流和社交互动障碍，以及限制性和重复行为[31]。ASD包括自闭症障碍、阿斯伯格综合症和未另行指定的广泛性发育障碍（PDD-NOS）。据估计，美国每110人中就有1人患有ASD[32]。目前ASD的病因尚不明确。尽管多种遗传综合征，如脆弱X综合征和雷特综合征，与ASD相关，但实证研究估计遗传综合征仅占ASD病例的6-15%[33]。因此，大多数ASD病例并非由单一基因或染色体疾病引起。尽管ASD的许多认知和行为特征被认为源于中枢神经系统（CNS）功能障碍，但许多医学领域的证据已记录与ASD相关的多种非CNS生理异常[34–37]，表明在某些个体中，ASD源于系统性而非器官特异性异常。具体来说，近几十年来，ASD的研究和临床研究揭示了超越特定器官功能障碍的生理和代谢系统，如脑灌注不足、免疫失调、炎症、氧化应激和线粒体功能障碍[38， 39]。在此背景下，ASD可能源于或至少涉及系统性生理异常，而非纯粹的中枢神经系统障碍，至少在部分ASD个体中如此[40]。
迄今为止，ASD的有效治疗方法很少。应用行为分析（ABA）是一种行为疗法，据报道能改善部分ASD儿童。ABA治疗ASD的行为表现。ABA研究通常观察ASD儿童在一到两年内。Lovaas首次报告ABA在两年内显著提升了部分ASD儿童的智商和行为问题[41]。威斯康星早期自闭症项目的研究人员在观察4年后观察到ABA在行为和智商方面也有类似改善[42]。然而，挪威研究人员仅观察儿童一年时，ABA相比折衷疗法仅观察到适度提升[43]。因此，行为疗法通常需要较长时间才能引发ASD儿童的行为和认知变化。
部分ASD治疗针对部分儿童报告的生理异常。然而，这类治疗中很少有受到批判性评估。自2005年左右起，一些研究者推测高压氧治疗可能有助于改善部分ASD儿童的行为和生理异常[44–48]。本文将回顾HBOT作为ASD治疗的现有证据。首先，将回顾HBOT对ASD儿童生理异常的影响。其次，讨论其对自闭症行为的影响。最后，将回顾HBOT在ASD中的潜在不良反应及研究局限性。
高压氧对自闭症谱系障碍生理异常的影响ASD中的脑灌注不足及高压氧疗法的影响
多项研究报告了ASD患者与对照组相比的脑部低灌注，测量方法包括正电子发射断层扫描（PET）、SPECT或功能性磁共振成像（fMRI）[49–51]。这种低灌注与某些自闭症行为相关，如重复行为[52]、渴望一致性[53]、面部表情和情绪处理障碍[54]以及语言发展减退[55]。此外，较低的脑灌注与ASD儿童年龄增长[55]及更严重自闭症行为[56]显著相关。
高压性氧治疗有可能改善自闭症谱系障碍患者的脑灌注。多项研究报告称，在较低压力（即1.3至1.5大气压）下使用高压氧气（HBOT）时，脑灌注效果显著改善，这些监测通过高压氧气管（HBOT）前后SPECT扫描测量，涵盖多种神经系统疾病，包括TBI和慢性脑损伤[16， 17， 19， 22]。此外，研究显示在接受高压氧治疗后，ASD儿童的脑灌注会发生变化。例如，多例病例报告显示，使用1.3大气压/24%氧气的高压氧治疗（HBOT）在治疗前后SPECT扫描中脑灌注有所改善，其中包括一名ASD儿童每天接受1小时连续10天的高压性压氧治疗[57]，以及两名接受40–80次治疗的ASD儿童[58]。这些儿童的行为也得到了改善。图1a-b展示了该病例报告中一名儿童在高压氧场前后进行的SPECT扫描[58]。
图1
SPECT扫描了一名12岁自闭症男孩的图像，分别在1.3大气压下接受80次高压电量治疗前和（b）之后。图例：-2（绿色）到-4（蓝色）标准差表示区域功能低下（灌注不足）的程度。白色箭头表示更深层皮层低灌注模式的改善。矢状切片上的红色箭头显示了中线小脑的灌注不足及高压氧治疗后的改善情况。“底部”视图中的黄色箭头显示颞叶低灌注，高压OT后有所改善。图片由J. Michael Uszler医学博士提供。图片来源：经佛罗里达州棕榈滩花园Best Publishing Company授权使用《神经系统疾病高压氧》中的图表。




Kinaci等人报告了108名ASD儿童在1.5大气压/100%氧气下进行的50次、每天60分钟的高压电量灌注对脑部灌注的效果[59]。基线时，所有108名患者均为正常MRI扫描，SPECT扫描测得颞叶灌注减少，88%的额叶灌注减少，61%的脑区灌注减少。治疗后高压氧SPECT扫描显示，82.4%的患者颞叶灌注改善，85.3%额叶灌注改善，75.8%改善其他脑区灌注。这些儿童的行为也有所改善。本研究的优势包括客观测量（SPECT影像）、临床医生评估以及比其他研究更大的样本量。
自闭症谱系障碍中的炎症及高压氧场的影响
最新研究支持部分自闭症谱系障碍患者表现出神经炎症、免疫失调和/或胃肠道炎症的观点。一项最新综述报告称，416篇论文指出炎症或免疫异常与ASD有关，其中包括65篇神经炎症和31篇关于胃肠道炎症的论文[38]。多项研究表明，部分ASD儿童报告的胃肠道炎症表现出与炎症性肠病（IBD）相似的特征[60–63]。此外，多项研究报告部分ASD儿童存在异常炎症标志物。例如，多项针对ASD儿童的研究报告了TNF-α[64–67]和新鸟类蛋白（细胞免疫系统激活标志）[68–70]的升高。
在动物研究[71–73]和人类研究[74–78]中，HBOT治疗已被证明具有强效的抗炎特性。在动物和人类研究中，HBOT已被报道减少促炎细胞因子（包括TNF-α、干扰素γ、IL-1和IL-6）的产生[79， 80][78， 81]，并提高抗炎IL-10水平[82]。 一项研究中，HBOT还降低了新鸟类的水平[83]。此外，最近的系统综述报告显示，使用高压素治疗IBD的研究有所改善[84]。高压氧治疗对减少炎症的影响可能通过压力相关效应介导，而不一定是通过氧气传递。例如，一项人体研究报告称，在2.0大气压/10.5%氧气下，高压氧作用下淋巴细胞干扰素γ的产生减少，而在1.0大气压下100%氧气时干扰素γ含量增加[78]。
两项前瞻性研究探讨了HBOT对ASD儿童炎症生物标志物的影响[85， 86]。在第一项研究中，12名儿童接受了1.3大气压/24%氧气的高压氧治疗，6名儿童接受了1.5大气压/100%氧气的高压氧疗。在40次高压氧治疗前后测量了生物标志物[85]。C反应蛋白（炎症的一般标志物）在整体研究人群中下降（p = 0.021）。C反应蛋白水平最高的儿童下降幅度最大。这些儿童的行为也有所改善。
在第二项研究中，10名ASD儿童在20周内以1.5大气压/100%氧气接受80次高压氧治疗前后测量了血浆细胞因子水平，包括部分与炎症相关的[86]。这些儿童行为有所改善，但研究报告细胞因子在研究期间未见显著变化。然而，作者指出，研究开始时没有儿童出现异常细胞因子水平，因此观察到显著变化的可能性较小。此外，由于部分ASD儿童报告脑脊液（CSF）细胞因子异常[64， 87， 88]，作者指出脑脊液细胞因子可能发生了变化。但研究中未测量脑脊液细胞因子。对于细胞因子和炎症标志物异常的ASD儿童，需要进一步研究HBOT，以更深入地探究这些发现。
除了这两项研究外，作者之一（DAR）观察到部分儿童在高压氧（HBOT）后尿新鸟林水平下降。例如，一名患有ASD的儿童在1.5大气压/100%氧气下接受了40次治疗，历时1个月，其尿中新肌酐分别在开始HBOT前和停止后立即从768微莫尔下降至391微莫尔/摩尔。另一名患有ASD的儿童，患有显著湿疹和肠道炎症伴腹部膨胀，在1个月内接受1.5大气压/100%氧气的高压氧治疗后，湿疹、慢性腹泻和腹部膨胀缓解[58]。见图2a-b，是该孩子高压氧前后的照片。
图2
6岁自闭症男孩，1.5 天接受高压氧治疗。高压氧治疗前，体格检查显示腹部膨胀（a）伴慢性腹泻。高压氧治疗后，患者腹部胀大（b）和排便有所改善。图示使用，需家长许可。图片来源：Best Publishing Company（佛罗里达州棕榈滩花园）授权使用《神经系统疾病高压氧》中的图。




ASD中的线粒体功能障碍及高压氧疗法的影响
部分ASD患者表现出线粒体功能障碍的证据[34， 89]。一篇最新综述文章报告称，145篇文献将线粒体功能障碍与ASD有关[38]。尽管线粒体功能障碍的治疗相对有限[34]，但近年来对使用HBOT作为潜在治疗方法的兴趣有所增加。动物和人类研究均探讨了HBOT对线粒体功能的影响。多个动物模型报告了HBOT在线粒体功能上的改善[90–96]。例如，一项针对线粒体功能正常大鼠的研究中，HBOT使肌肉组织中的ATP产生增加，相较对照组[97]。一项针对大鼠海马体的最新研究报告称，HBOT通过部分增加活性氧（ROS）产生，促进线粒体生物发生和自噬。通过这一过程，新的健康线粒体被产生，旧的功能失调线粒体被破坏。该研究还发现HBOT激活线粒体DNA的转录和复制增加[98]。在一项针对69名重度TBI患者的对照研究中，1.5大气压/100%氧气的HBOT显著提升脑氧水平，增加脑血流，降低脑脊液乳酸水平（高脑脊液乳酸是线粒体功能障碍的标志）。在这项研究中，HBOT还改善了大脑代谢和线粒体功能，与室内空气治疗和100%正常压氧气相比[18]。尽管有研究者报告使用HBOT在同时患有线粒体疾病和ASD的儿童中有所改善[99]，但迄今尚无临床研究探讨HBOT对ASD患者线粒体功能的影响;该领域尚需进一步研究。
ASD中的氧化应激及高压氧作用的影响
多项研究报告了ASD儿童存在氧化应激的证据[36， 100–102]。一篇最新综述文章报告称，有115篇文献将氧化应激与ASD有关[38]。由于部分ASD儿童有升高氧化应激的证据[38， 100]，一些研究者担心HBOT可能增加该类儿童的氧化应激[85]。理论上，HBOT可能通过高浓度氧气增加ROS的产生来增加氧化应激[103]。这可能是因为线粒体氧气供应增加会增加ROS的产生。然而，HBOT已被证明能上调抗氧化酶的产生，如超氧化物歧化酶[104， 105]、谷胱甘肽过氧化物酶[106]、过氧化氢酶[107]、对奥氧松酸酶[108]和血红素加氧酶1[109， 110]。这种抗氧化酶水平的增加被称为“条件反射”，可以保护自己免受ROS造成的损害[44， 111]。有趣的是，增加ROS可能是HBOT的潜在作用机制，因为ROS在细胞信号传导和触发某些代谢通路中起重要作用[112]。此外，如前所述，HBOT产生的ROS略有增加可能有益，因为这些ROS似乎能增强线粒体的生物发生[98]。
两项研究报告了ASD儿童在高压治疗前后氧化应激标志物的测量[85， 113]。在第一项研究中，48名ASD儿童每日以1.3大气压接受高氧酶（HBOT），并在开始高压氧疗前及1天和32天高压氧后测量了超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平[113]。开始高压氧治疗1天后1天和32天时，SOD分别高出4.5倍和4.7倍。1天后，过氧化氢酶平均增加1.9倍，32天后达到开始高压氧疗法前的90%。最后，平均谷胱甘肽过氧化物酶在1天后增加1.4倍，32天后比开始高出1.2倍。HBOT对这些抗氧化酶的影响，可能就是之前讨论的条件条件反射的一个例子。
在第二项前瞻性研究中，12名ASD儿童接受1.3大气压/24%氧气的高压氧疗，6名儿童接受1.5大气压/100%氧气的高压氧疗。在40次高压氧治疗前后测量了生物标志物[85]。这些儿童行为有所改善，血浆氧化谷胱甘肽水平在1.3大气压（p=0.557）和1.5大气压（p=0.583）时均无显著变化。由于当细胞内水平超过氧化还原能力时，氧化谷胱甘肽会从细胞中排出[114]，这一发现表明在ASD中这两种常用的较低HBOT压力下，细胞内氧化应激并未显著恶化[85]。
高压氧对自闭症谱系障碍行为测量的影响
大多数使用高压OT治疗ASD儿童的研究测量的是行为参数，而非生理参数。这些行为研究可分为有对照组和无对照组。
缺乏对照儿童的研究
多个案例研究报告了自闭症谱系障碍个体通过高压氧治疗的行为改善。首个关于自闭症谱系障碍个体使用高压氧治疗的发表报告是在1994年[115]。该报告显示，高压氧治疗在一名三岁自闭症儿童的情绪和社交互动方面有所改善。未报告治疗次数及其他高压氧量参数。2002年，Heuser等人报告一名4岁自闭症男孩在连续10天接受1.3大气压/24%氧气治疗后，行为、记忆、社交互动、语言表达和认知功能均有“显著改善”[57]。另一位研究者观察到一名17岁ASD儿童在1.5大气压/100%氧气下进行20次高压OT治疗后，在涂色技能（见图3a-d）以及言语和自助技能方面均有显著改善[116]。Burke指出，2名患有ASD的儿童在1.3大气压/28%氧气下进行高压氧疗法时有所改善，包括沟通、攻击性和社交互动的改善[117]。另一份报告指出，一名ASD儿童在接受40次高压氧气治疗（1.3大气压/24%氧气）后，书写能力有所客观改善，精细运动技能、肠道功能、语言和交流也有改善[58]。一位研究者报告了一名3岁ASD男孩在1.3大气压/24%氧气下接受40次治疗后，语言、社交互动和整体认知都有改善。该儿童还患有慢性腹泻，并在高压氧治疗下首次出现正常排便[99]。另一项报告显示，23名自闭症患者在1.5大气压下，高压氧湿在社交互动、语言和重复行为方面有各种改善[47]。最后，一项针对20名自闭症儿童的前瞻性研究报告，在1.5大气压/100%氧气下进行20次高压氧治疗后，沟通、社交互动和刻板印象行为有所改善[118]。
图3
17岁自闭症女孩的涂色书页：（a）在开始1.5大气压/100%氧气下进行高压氧治疗前;（b）经过一周的HBOT（5次，每次一小时）后，她开始创造色彩斑块来填补空白;（c） 经过3周的HBOT（约15小时HBOT）后，她会为小熊维尼和艾欧尔以及除树干外的叶子使用正确的颜色;（d） 经过5周的高压氧疗（20小时高压氧）后，她开始尊重边界和界限，甚至用颜色勾勒出内侧边界。六个月后，她的涂色能力保持稳定。图片由Carol L. Henricks医学博士提供。图片来源：获《美国医师与外科医生杂志》授权使用图纸。




图4
一名6岁男孩的手写，（a）在1.3小时进行40次高压氧治疗后。图片由James Neubrander医学博士提供。图片来源：经佛罗里达州棕榈滩花园Best Publishing Company授权使用《神经系统疾病高压氧》中的图表。




首个发表病例系列研究6名ASD儿童体内高压氧疗（HBOT）在1.3大气压/28%氧气下（40次治疗1小时治疗）[119]。自闭症治疗评估清单（ATEC）、儿童自闭症评级量表（CARS）和社会响应量表（SRS）均报告了改善情况。5岁以下儿童的改善显著性高于年长者。
一项随访前瞻性研究考察了18名ASD儿童体内高压氧疗（HBOT）的影响[85]。12名儿童接受1.3大气压/24%氧气治疗，6名儿童接受1.5大气压/100%氧气治疗。高压氧治疗时长为45分钟，共40次。如前所述，测量了氧化应激和炎症的标志物。高压氧治疗前后父母评级的SRS和ATEC均显示各组显著改善，包括动机、言语和认知意识（每组P < 0.05）。本研究的优势包括前瞻性性及客观测量（氧化应激和炎症标志物）的使用。一组研究者批评该研究，称只有在两组（1.3大气压和1.5大气压）合并时才观察到显著改善[120];然而，每个小组的个体改善确实显著[85]。
一个由3名ASD儿童组成的小型前瞻性病例系列采用多基线设计，报告在27–40次高压治疗（1.3大气压/88%氧气）下，未见显著改善（与基线相比）。治疗为每周5天，每次1小时。然而，一名儿童自发交流能力有所增加，另一名儿童在停止高压氧时问题行为减少，问题行为立即增加[121]。作者认为这些改善与高压氧合体无关，但不一定能用其他因素解释。本研究的优势包括前瞻性性、多重基线设计（包括开始高压氧前的基线），以及治疗师评估和视频录制。
另一项来自泰国的前瞻性研究报告了7名ASD儿童在1.3大气压/100%氧气下进行10次（每周一次）的高压氧治疗效果[122]。在社交互动、精细运动和眼手协调、语言、粗大运动技能和自助评分方面均有显著改善（每项p<0.001）。本研究的优势包括前瞻性性质以及治疗师对自助和运动技能的客观测量。
土耳其一项大型回顾性研究，使用1.5大气压/100%氧气，进行50次每日60分钟的高压氧治疗（HBOT）检测，报告了高压氧前后ATEC得分[59]。如前所述，在高压氧前后SPECT扫描中观察到脑灌注的改善。临床医生/治疗师对54名自闭症儿童进行了评估，言语/语言/交流方面有79%，社交能力为85.5%，感官/认知意识为87%，健康/身体/行为方面有75.2%的改善。本研究的优势包括客观测量（SPECT影像）、临床医生评估以及比其他研究更大的样本量。
一项采用多基线设计的前瞻性研究，在16名ASD儿童中，平均接受56天，在1.3大气压/24%氧气下，HBOT对40次治疗的影响[123]。治疗的平均频率为每周4.78次，范围为2.46至7.0次。未观察到持续的正面或负面效应。作者指出，该研究采用了观察性技术，可能不足以衡量某些领域的变化，如注意力和记忆，且每周治疗次数约为其他报告使用类似HBOT参数改善自闭症儿童研究的一半。本研究的优势包括多基线设计（包括开始高压氧前的基线），以及治疗师的评估和视频录制。
最后，一项针对10名ASD儿童的前瞻性研究，测量了高压氧场在每天1.5大气压/100%氧气、每周5天、共80次治疗（共20周完成，第40至41次治疗间隔4周）下，在家长和临床医生评定的多个行为量表上对高压氧的影响[86].如前所述，细胞因子标志物在高压氧疗前后均进行测量。通过家长评分的ABC在易怒、嗜睡、多动和整体得分（p=0.02或以下）方面均有显著改善。在家长评级的PDD行为量表（PDD-BI）上，感官问题、特定恐惧和攻击性均有显著改善（p=0.006或更低）。总体来看，家长报告在眼神接触、模仿、语言、发脾气、胃肠问题和湿疹方面都有改善。在所有10名儿童的临床评级CGI-I量表上均显著改善了2分（相当于“大幅改善”）。本研究的优势包括前瞻性性、临床医生的评估以及客观测量（细胞因子水平）。
对照组儿童研究
在最近发表于《Medical Gas Research》的系统综述中，Ghanizadeh回顾了两项在自闭症儿童中使用高压氧气治疗（HBOT）的随机、双盲、对照试验[124]。第一项研究在33名自闭症儿童中，每周5天、每天2次治疗，40次治疗中，使用1.3大气压/24%氧气，持续4周，对比29名接受轻微加压室内空气（1.03大气和21%氧气）的对照儿童[125]。与对照组相比，治疗儿童在临床医生评级CGI量表及家长评级CGI和ATEC量表上，在整体功能、接受语言、社交互动、眼神接触及感官/认知意识等结局方面均有显著改善。在完成超过一次高压治疗的儿童中，有一名儿童在九次治疗后因哮喘症状加重而退出研究，但这与治疗无关。Ghanizadeh指出，另外六名儿童退出了研究（四名在研究开始前，两名在完成一次完整治疗前）。本研究共有六个医疗中心参与，结果在各中心间无显著差异。本研究的优势包括盲法临床医生和家长的评估（只有高压氧技术员知道分组）、盲法评估（适度）、意向治疗分析（包括完成超过一次高压电疗的儿童）、前瞻性性、使用对照组以及使用6个中心（可能最大限度减少单一地点研究的潜在偏差）。
该研究在BMC儿科评论区及其他作者中出现了若干批评[125]。其中一项批评是声称治疗效果仅通过对治疗组的组内分析确定，而非对治疗组与对照组的组间分析;然而，该分析确实是组间分析，比较了两组间的治疗效果。作者指出，稿件中的印刷错误可能导致混淆，因为使用了均值标准误（SEM）±而所有报告的数值实际上都±标准差（SD）。另一批评是治疗效果可能较小;但效果量计算为中大（ATEC感官/认知意识子量表0.55;医生评级CGI评分1.0，整体功能评分0.62[126]）。
在第二项对照研究中，18名自闭症儿童接受了1.3大气压/24%氧气的高压治疗，共80次（15周内完成），与16名接受安慰剂治疗（在室压下自由气流）的儿童进行了比较。两组均接受了强化ABA治疗，使用多种不同行为量表未报告显著变化[120]。Ghanizadeh [124] 指出，有12名参与者（占参与研究儿童的26%）退出了研究。未注明这些参与者是属于治疗组还是对照组，或他们何时退出研究;这12名儿童的分数未被纳入最终分析。Ghanizadeh [124] 还观察到，每组患者数量较少，且两组在研究期间均有所改善。此外，Ghanizadeh [124]指出，由于两组在试验期间均接受了强化ABA治疗，导致疗效不足的一个解释是高压氧疗法未能显著增强强化ABA治疗效果。本研究的优势包括前瞻性研究、对照组的使用以及盲法评估。
Ghanizadeh [124] 报告了这两项对照试验之间的若干重要差异[120， 125]，这些差异可能有助于解释不同的结局，包括参与者人数、诊断可能的差异、研究参与者的不同年龄段、不同的结局评估者、人口统计学和自闭症严重程度可能的差异、多中心试验[125]与单中心试验[120]]，一项研究评估盲法[125]，但另一项未评估[120]，其中一项研究平均每周提供10小时的高压氧治疗[125]，另一项平均每周约5小时[120]。加尼扎德还指出，其中一项[120]研究的辍学率相对较高，这可能影响了研究结果。另一项对照研究中有7名儿童退出研究，其中4人在开始研究前退出，2人在完成一次治疗前退出[125]。此外，Ghanizadeh指出，在其中一项研究[120]中，没有评估其他HBOT研究中描述的盲法疗效[127， 128]。
HBOT在ASD中的不良反应
大多数研究未报告使用高压OT在自闭症谱系障碍患者中出现显著不良事件。一些研究特别指出没有不良事件[85， 119]。一项研究报告除一名儿童短暂性耳鸣外无不良反应，且该耳鸣在一周内缓解[122]。另一项研究报告了若干非严重不良事件，包括耳朵不适（4名儿童）、耳部感染（2名儿童），以及各1名儿童：多动、声音敏感度增加、感官需求增加、失眠、疲劳、脱水、易怒、含物和癫痫发作[86]。其中一项对照研究报告称，治疗组中一名儿童同时出现了尿频（尿液分析正常）和皮疹，治疗医生认为这与酵母菌有关。治疗组另一名儿童在九次治疗后哮喘症状加重，被剔除出研究;第三名儿童因焦虑而退出研究，未完成一次完整治疗。对照组中，一名儿童在研究期间出现腹部胀大和腹泻，另一名儿童湿疹加重[125]。另一项对照研究报告治疗组无不良事件，但报告对照组一名儿童出现低钠血症及急性癫痫发作，被剔除出研究[120]。在最近的一项系统综述中，Ghanizadeh强调，在ASD儿童中使用高压氧疗法与极少的不良事件相关。
Limitations of the reviewed studies
Many of the reviewed studies suffered from limitations, including the lack of control children, an open-label design, a small number of participants, a retrospective design and the use of parent-rated scales. Indeed, there were only two controlled studies that did not suffer from these types of limitations. These limitations may have contributed to inconsistent findings across studies. In addition, some studies used measurements or observational techniques which may not have been sufficient to measure changes in certain areas, such as attention and memory [123]. The reviewed studies also utilized many different standardized and non-standardized instruments, making it difficult to directly compare the results of studies or to know if there are specific areas of behavior in which HBOT is most effective. None of the studies reported measurements of the long-term effects of HBOT beyond the study period, so it is not known if any of the reported improvements were long lasting.
Most of the reviewed studies relied on changes in behavioral measurements, which may lag behind physiological changes. Based on previous studies of ABA therapy in children with ASD, it is not likely that substantial changes in behavior will be detectable over short observation periods, i.e., less than one year. In fact, studies on ABA therapy report substantial changes over periods from 1 to 4 years [41–43]. Given the complex requirements of brain development, it is likely that the observed physiological and neuroimaging changes observed in children with ASD using HBOT precede developmental and intellectual improvements. In fact, the studies which examined physiological changes with HBOT, especially changes in cerebral perfusion, reported substantial changes which were often observed over short periods of time. Although many of the reviewed studies reported behavioral improvements in some children with ASD, none of the studies lasted more than several months. This time period is probably of insufficient length to quantify the impact of HBOT on development. Additional studies examining the long term effect of HBOT in individuals with ASD are warranted.
Most studies reported improvements with HBOT in physiological abnormalities and/or behavioral outcomes of children with ASD; however, two studies from the same group of researchers did not find any notable improvements [120, 123], and a third small study reported minimal improvements [121]. The variability in results between studies could have been due to certain subgroups of children with ASD responding differently to HBOT [123]. For example, it is possible that children with abnormal cytokines, higher inflammatory markers, cerebral hypoperfusion or mitochondrial dysfunction may be more likely to demonstrate improvements. However, many of the behavioral studies did not measure changes in biochemical variables (such as markers of inflammation or oxidative stress). One behavioral study measured changes in cytokine levels, but all of the children treated with HBOT had normal cytokine levels, making it unlikely that a significant change in cytokines would be observed [86]. Additional studies enrolling children with ASD who have certain physiological abnormalities (such as inflammation or cerebral hypoperfusion) and which measure changes in these physiological parameters would be helpful in investigating this further.
Studies which used a higher frequency of HBOT sessions (e.g., 10 sessions per week as opposed to 5 sessions per week) generally reported more significant improvements. This appears to be consistent with studies in other neurological conditions such as traumatic brain injury [17] where studies using a higher mean number of HBOT sessions per month (e.g., 40 treatments within a one month period) generally reported more significant effects. Additional studies are needed to look at various HBOT parameters (pressure and oxygen levels) in children with ASD to help determine optimal treatment parameters.


Conclusions
HBOT at the pressures commonly used in children with ASD (up to 1.5 atm/100% oxygen) has been reported to improve cerebral perfusion, decrease markers of inflammation and not worsen oxidative stress markers. Most studies of HBOT in children with ASD reported improvements in several behavioral domains although many of these studies were not controlled. Although the two trials employing a control group reported conflicting results, a recent systematic review noted several important distinctions between these trials. Collectively, the reviewed studies indicate that the use of HBOT in children with ASD is associated with minimal adverse events and is well tolerated. We conclude that HBOT is a safe and potentially effective treatment for children with ASD but that further studies are warranted. Future studies would be wise to use standardized behavioral measurement tools and physiological biomarkers in a controlled study design. Targeting ASD subgroups that possess specific physiological abnormalities with HBOT may be a potentially fruitful method for determining which ASD individuals would benefit from treatment with HBOT.



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