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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4988248/
原发性线粒体疾病与继发性线粒体功能障碍：区分诊断与治疗的重要性
Dmitriy M Niyazov a,*, Stephan G Kahler b, Richard E Frye b
作者信息
文章注释
版权和许可信息
PMCID：PMC4988248 PMID：27587988
摘要
线粒体疾病是指一组导致细胞能量生产缺陷的异质性疾病，由异常的氧化磷酸化引起。原发性线粒体疾病根据临床表现诊断，并理想地（但并不总是）通过已知或明确致病性的线粒体DNA或核DNA突变来确认。PMD的基因要么直接编码氧化磷酸化蛋白，要么通过影响运行氧化磷酸化过程所需复杂机器的产生来影响其功能。然而，许多具有"线粒体"表型的疾病并未发现明确的mtDNA或nDNA突变，或者存在临床意义不明的变异。继发性线粒体功能障碍可由不编码氧化磷酸化蛋白功能或其产生的基因引起，并伴随许多遗传性非线粒体疾病。SMD也可能由环境因素等非遗传原因导致。在我们的临床实践中，我们看到许多患者根据表型、生物标志物、影像学、肌肉活检或阴性/模棱两可的mtDNA或nDNA检测结果，具有线粒体功能障碍的临床体征。在这些情况下，往往倾向于将患者的表型归因于"线粒体疾病"，但SMD常常难以与PMD区分。幸运的是，由下一代测序技术推动的分子检测的快速发展，已在至少某些情况下能够有效建立准确诊断以区分PMD和SMD。这非常重要，因为它们的治疗和预后可能大不相同。然而，即使在无法区分PMD和SMD的情况下，使用PMD的标准疗法治疗SMD也可能是有效的。我们回顾了有关线粒体疾病/功能障碍的最新发现，并给出了区分PMD和SMD对诊断和治疗至关重要的代表性案例。
关键词： 线粒体，线粒体DNA，非线粒体疾病，核DNA，原发性线粒体疾病，继发性线粒体功能障碍
线粒体是复杂的细胞器，调控许多代谢过程，包括脂肪酸氧化、三羧酸循环、电子传递链中的氧化磷酸化等。线粒体疾病是指主要影响电子传递链并因此影响主要细胞能量载体三磷酸腺苷产生的一组疾病。然而，随着基因检测的最新进展，人们认识到线粒体功能障碍比最初认为的更为复杂。因此，术语原发性线粒体疾病和继发性线粒体功能障碍被用来描述线粒体病理生理学。
PMD与SMD的区别
PMD可由编码ETC蛋白的mtDNA和/或nDNA基因的种系突变引起。点突变可发生在mtDNA的37个基因中的任何一个，这些基因编码13种蛋白质、22种转移RNA和2种核糖体RNA，这些对ETC的最佳功能至关重要。据估计，大约有250-300个基因从细胞核调控ETC，总共有大约1,500个核基因涉及线粒体过程，包括非ETC功能，如脂肪酸氧化和三羧酸循环。ETC由5个复合物组成，包括复合物I、复合物II、复合物III、复合物IV和复合物V。例如，mtDNA基因编码复合物I的7个亚基，而nDNA基因编码复合物I的另外38个亚基。复合物II完全由nDNA基因编码，而复合物III、IV和V与复合物I类似，由mtDNA和nDNA共同贡献。
PMD的发生不仅由于编码ETC蛋白的基因缺陷，还由于其他nDNA基因的种系突变，这些基因通过影响ETC最佳运行所需复杂机器的产生来影响氧化磷酸化功能。一些例子包括编码mtDNA聚合酶γ的POLG基因（该酶负责复制mtDNA）和编码解旋蛋白twinkle的C10ORF2基因。尽管POLG和C10ORF2不直接编码ETC蛋白，但如果没有这些基因，ETC功能就会受损。当它们发生突变时，可能导致PMD。mtDNA缺失可能是种系的，也可能是继发于nDNA突变（如POLG基因突变）的结果，后者可导致mtDNA缺失或耗竭，从而引起PMD。表1给出了一些与PMD相关的mtDNA和nDNA基因的例子。
表1.
一些代表性的PMD及其在mtDNA和nDNA中的致病基因
PMD 名称
PMD 特征
基因
利氏综合征 (mtDNA缺陷)
因mtDNA缺陷导致的复合物I缺乏症、肌无力/肌张力减退、心肌病、灰质和白质异常
MT-ND1；编码由mtDNA调控的复合物I 7个亚基之一的mtDNA基因
利氏综合征 (nDNA缺陷)
因nDNA缺陷导致的复合物I缺乏症、心肌病、脑肌病、肾/肝功能异常
NDUFS1；编码由nDNA调控的复合物I 38个亚基之一的nDNA基因
Kearns-Sayre综合征 (mtDNA缺陷)
20岁前出现的进行性眼外肌麻痹、色素性视网膜病变、心脏传导阻滞
mtDNA缺失；异质性的，涉及多个mtDNA基因
Alpers-Huttenlocher综合征 (nDNA缺陷)
肌张力减退、癫痫发作、肝衰竭、mtDNA缺失/耗竭
POLG；编码线粒体聚合酶γ的nDNA基因
MELAS (mtDNA缺陷)
脑肌病、乳酸酸中毒、40岁前出现卒中样发作
MT-TL1；编码tRNA的mtDNA基因，具有特定点突变 m.3243A>G, m.3271T>C, m.3251A>G
共济失调神经病变综合征 (nDNA缺陷)
SANDO、癫痫、小脑性共济失调、肌病
C10ORF2；编码twinkle蛋白的nDNA基因
MELAS = 线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作；PEO = 进行性眼外肌麻痹；SANDO = 感觉性共济失调神经病变、构音障碍、眼肌麻痹。
相比之下，SMD可伴随许多不涉及氧化磷酸化的病理过程，包括非氧化磷酸化基因种系突变的遗传性疾病。SMD也可以是获得性的，继发于可能导致氧化应激的有害环境影响。后者可导致mtDNA改变，见于多种其他对线粒体产生不利影响的过程，如衰老、炎症反应、线粒体毒性药物等。因此，SMD可以是遗传的或获得性的，这是与只能遗传的PMD的一个重要区别。区分线粒体功能障碍是遗传性的还是获得性的极具挑战性，目前，进行这种区分的最佳方法仍知之甚少。在这项艰巨的任务中，最可靠（但非面面俱到）的工具之一是对mtDNA和nDNA进行全面分子检测，至少在部分病例中，这最终可以区分PMD和SMD。
我们在下面详细探讨PMD和SMD，但需要注意的是，它们之间的区别常常是模糊的，并导致不完全外显率和可变表达性，这使得线粒体疾病的诊断和治疗颇具挑战性。表2给出了一些可导致SMD的非PMD疾病及其致病nDNA基因的例子。
表2.
一些可导致SMD的非PMD疾病及其致病nDNA基因的代表性示例
导致SMD的疾病
导致SMD的疾病特征
基因 (nDNA)
脊髓性肌萎缩症
运动神经元丧失、肌张力减退、肌无力
SMN1
弗里德赖希共济失调
共济失调、进行性肌无力、肥厚性心肌病、糖尿病
FXN
腓骨肌萎缩症2K型
无力/疲劳、周围神经病变、运动功能倒退
GDAP1
遗传性痉挛性截瘫7型
无力/痉挛、周围神经病变、共济失调
SPG7
威尔逊病
铜沉积导致的肝脏疾病；神经系统特征：震颤、共济失调等；精神特征：神经症、抑郁等；Kayser-Fleischer环
ATP7B
原发性线粒体疾病
PMD由种系突变引起，这些突变通过卵子和精子的nDNA以及仅通过卵子的mtDNA传递。尽管精子中的mtDNA可以向合子传递，但父系mtDNA会被消除。除非发生野生型基因的回复或其他形式的恢复，否则种系突变将存在于所有细胞的nDNA中。线粒体是独特的，是唯一在细胞核外携带自身DNA的细胞器。根据细胞功能的不同，一个细胞中可能存在数千个线粒体（代谢活跃的组织中线粒体数量更多）。每个线粒体可能有大约10份mtDNA拷贝。因此，即使在同一个细胞内，一些mtDNA拷贝可能带有种系突变，而其他mtDNA拷贝则是野生型。这是异质性的一个方面。随着受精卵的分裂，来自母亲的mtDNA种系突变可能出现在所有细胞中，或者仅出现在特定的细胞系中，而其他细胞系则具有野生型遗传物质。mtDNA突变的修复效率低于nDNA，导致mtDNA突变率比nDNA高10-20倍。
卵母细胞中的线粒体可能含有突变的mtDNA。当一个卵子中同时存在野生型和突变型mtDNA时，异质性就产生了；这导致在合子水平上同时存在野生型和突变型mtDNA；然后这传播到不同的胚胎细胞系。在胎儿发育过程中，突变型线粒体在不同器官和组织中的分布可能不均。卵子中突变型mtDNA最终分布在组织中的比例显然是一个随机过程。在整个生命过程中，细胞和组织中可能存在选择性压力，导致突变型线粒体比例的改变以及症状的恶化或改善。
最近的研究发现表明，一些mtDNA异质性突变与慢性疾病如动脉粥样硬化和癌症有关。毫无疑问，环境压力的影响可能有助于改变卵子和合子的mtDNA。表观遗传学指的是独立于遗传密码变化而改变基因表达的过程。表观遗传过程，特别是甲基化，可能受环境因素和细胞代谢状态的影响。大量研究表明，表观遗传改变可能通过修饰基因和逆行信号转导等方式影响PMD和SMD。
由种系mtDNA突变引起的PMD是由母系遗传的多种mtDNA缺陷引起的，可以是异质性的或同质性的状态。已报道超过250种不同的mtDNA突变，致病性变异的发病率高达每200个活产儿中就有1例。大多数携带这些突变的个体没有任何临床表现。事实上，估计只有1/5000的个体会在表型上表现出这些突变的临床症状。mtDNA异常包括点突变和缺失，罕见情况下包括重复。
线粒体DNA相关的PMD
这些疾病严格遵循母系遗传。通常，母亲具有低水平异质性的mtDNA突变，这可能导致也可能不导致轻微症状，具体取决于异质性水平导致症状产生的所谓"阈值效应"。这个阈值可以根据受累器官的不同而不同。较少见的情况是，母亲的mtDNA突变仅存在于其卵母细胞中，这种情况下她将无症状。一些由mtDNA突变引起的代表性PMD包括涉及蛋白质编码基因的疾病，如Leber遗传性视神经病变、神经病变、共济失调和视网膜色素变性。线粒体tRNA编码基因的突变可导致疾病，如线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作以及伴有破碎红纤维的肌阵挛性癫痫。mtDNA缺失和罕见的重复见于Kearns-Sayre综合征和Pearson综合征。氨基糖苷类诱导的非综合征性耳聋是由编码核糖体RNA的基因突变引起的；这个线粒体基因经常被包含在听力损失的基因检测组合中。上述与mtDNA相关的疾病可能源于受精前种系mtDNA的突变，这将导致PMD。这些mtDNA突变也可能在受精后发生，继发于高水平的氧化应激或环境损伤，从而导致SMD而非PMD。换句话说，PMD仅源于受精前种系mtDNA的突变，而野生型种系mtDNA可能在受精后因某些过程而发生突变，从而产生SMD。
核DNA相关的PMD
这些疾病更为复杂，通常以常染色体隐性遗传模式遗传，尽管也有显性和X连锁遗传模式的描述。一些由nDNA点突变引起的代表性PMD包括具有多基因病因的利氏综合征。与mtDNA缺失和耗竭相关的PMD，如Alpers-Huttenlocher综合征和线粒体神经胃肠脑肌病。同样，诱导mtDNA缺陷的nDNA突变不同于由氧化应激等环境因素诱导的突变。PMD基因要么直接编码氧化磷酸化蛋白，要么通过影响运行氧化磷酸化过程所需复杂机器的产生来影响其功能。
PMD具有可变的临床和生化特征。这是因为它们的临床影响很少孤立发生。事实上，除了这些突变在受精前对线粒体功能造成的固有损伤外，其他因素也会调节这些PMD的临床严重程度。这些因素包括环境对修饰基因造成的继发性损伤，这些修饰基因可能加剧或补偿原发性突变。因此，PMD和SMD之间界限模糊，存在显著重叠，这使得准确诊断颇具挑战性。与mtDNA相关的PMD一样，引起PMD的种系nDNA缺陷发生在受精前，而受精后环境诱导的表观遗传改变或体细胞nDNA突变可能导致SMD。
继发性线粒体功能障碍
SMD本质上指的是PMD以外的任何线粒体功能异常，即由直接编码ETC蛋白或影响ETC所需机器生产的基因引起的过程。虽然线粒体的主要功能是产生ATP，但这些复杂细胞器的非生物能能力可能受到线粒体动力学的影响。SMD不涉及控制氧化磷酸化的先天基因缺陷，通常出现在受精后。在许多遗传性和获得性疾病中，另一个病理过程对线粒体的影响可以继发性地减弱线粒体产生ATP的能力并改变线粒体动力学，这也会影响非ATP生产能力。例如，线粒体分裂和融合作为线粒体动力学的例子，常涉及糖尿病、心脏病、癌症、肾脏疾病和神经退行性疾病等多因素疾病。因此，这些复杂疾病常伴随SMD。
PMD和SMD的诊断通常依赖于一种或多种线粒体疾病标准评分系统，这些系统旨在诊断产生能量的线粒体功能，如奈梅亨标准、改良沃克标准、莫拉瓦标准等。这些标准考虑了生化、临床、组织和分子特征，并根据某些临床或实验室发现的重要性或特异性分配分数。这些标准通常根据与明确、很可能或可能的线粒体疾病诊断的一致性，或线粒体疾病可能性不大的标准来评估临床和生化发现的意义。在某些情况下，患者符合足够的标准被诊断为线粒体疾病，尽管缺乏mtDNA或nDNA突变的分子学确认。这就提出了一个问题：这个被诊断的线粒体疾病是PMD还是SMD。
MDC系统使用的一些症状和体征是非特异性的，可能属于非PMD病症的一部分。然而，由于显著的可变表达性和不完全外显率，目前尚无普遍使用的、用于诊断线粒体疾病的共识指南。因此，没有一个MDC系统是完美的，因为PMD和SMD可能具有重叠的症状和体征。Parikh等人最近的一篇论文试图根据文献和作者的经验提供一些共识性建议，并讨论了许多诊断参数。然而，由于没有给出最低标准，也没有单个患者会拥有所有提到的变量，诊断在很大程度上依赖于主观分析和经验，而这在临床医生之间差异很大。因此，我们认为（在缺乏共识指南的情况下），MDC评分系统虽然不完美，但目前代表了关于诊断PMD或SMD所需最低诊断标准的最佳指导。换句话说，考虑到绝大多数患者并不完全符合所有MDC组成部分，出于临床目的，应考虑特定的最低临床表型和/或基因型（症状、体征和检测的组合）来诊断患者的PMD或SMD。实际上，由于几乎所有疾病都具有可变表达性和不完全外显率的特征，任何疾病的诊断标准都无法涵盖所有该疾病的患者。例如，结节性硬化症的诊断基于类似于MDC的诊断标准。TSC标准指明了明确、很可能和可能的TSC，基因检测用于支持临床诊断。然而，检测TSC1或TSC2基因的明确突变只有80%的敏感性。因此，TSC的诊断主要仍然是基于诊断标准的临床诊断，这些标准对于每个TSC患者既不敏感也不特异，有时没有基因确认。
MDC系统力求平衡诊断的特异性和敏感性，以达到足够高的特异性而不漏诊太多患者，以及足够高的敏感性而不误诊太多患者。这是一个艰巨但必要的任务，不仅适用于线粒体医学领域，也适用于任何其他医学领域。最近的一份报告指出，MDC评分系统对诊断线粒体脑肌病具有很高的敏感性。作者表示，简化的MDC可以区分线粒体和非线粒体疾病，并有助于在进行有创肌肉活检之前早期诊断。在某些情况下，可以使用最低MDC来决定是否需要进行肌肉活检。在我们的实践中，由于肌肉活检具有侵入性且需要麻醉，我们将其作为最后的手段，同时我们大量使用包括先进分子DNA检测在内的其他非侵入性方法。在图1中，我们提出了一个有助于区分PMD和SMD的路径图。
图1.
（图表说明：提出的用于区分PMD和SMD的示意图。ClinVar、PhenoDB和GeneMatcher是在线遗传变异和临床表型数据库。）
随着下一代测序技术的出现，强大的基因检测，如全mtDNA测序、多nDNA基因组合检测以及针对整个编码和非编码DNA的全外显子组/全基因组测序，与标准的Sanger测序相比，可以以时间和成本效益更高的方式进行。在一项评估WES在线粒体疾病中检出率的最新研究中，39%疑似线粒体疾病的患者获得了分子诊断，在高度怀疑线粒体疾病的患者亚组中，检出率甚至更高。作者使用MDC评分系统将其患者分配到不同的严重程度组中。WES的检出率在符合更多标准的患者中最高，从而加强了对使用MDC的支持。在我们实践中的几名患者中，经过漫长的"诊断之旅"后发现了分子学确认，这要么证实了PMD，要么诊断了导致SMD的非PMD疾病，具有重要的治疗意义。尽管基因检测非常有用，但在测试前后结合全面的遗传咨询进行检测非常重要。医学遗传学家或遗传咨询师在选择合适的检测、就可能存在临床意义不明的变异进行咨询以及提供检测后咨询（包括结果解读和受遗传结果影响的后续步骤）方面最为专业。
伴有SMD的疾病
随着科学家们日益认识到许多疾病以未被充分认识的方式影响线粒体，涉及SMD的非PMD疾病和病理过程列表在不断增长。随着下一代测序技术的出现和发展，可能越来越明显地发现SMD通常伴随许多非PMD疾病，支持SMD可能比PMD更常见的证据。这一知识对于治疗管理（包括研究潜在的新治疗药物和分配到可能挽救生命的临床试验）至关重要。讨论所有涉及SMD的疾病超出了本综述的范围，但我们重点介绍一些在我们实践中患者中最常见的代表性例子。
神经肌肉疾病
多种肌病和肌营养不良症有确凿的SMD证据。例子包括脊髓性肌萎缩症、肢带型肌营养不良症、Bethlem肌病、炎症性肌病、腓骨肌萎缩症神经病变、药物引起的周围神经病变等。一些提出的机制包括线粒体通透性失调和自噬缺陷。对各种神经肌肉疾病肌肉样本的最新分子研究显示mtDNA耗竭。
SMA是伴有SMD的代表性疾病之一。SMA中的SMN1基因突变导致脊髓神经元缺陷，引起失神经支配和肌肉萎缩，进而导致肌细胞中线粒体功能下降。肌肉中的肉碱水平降低，脂肪酸因脂肪酸代谢异常而升高。SMA患者肌肉组织中复合物I-IV的活性也降低。在我们的实践中，我们常规为患者提供SMA辅酶Q10和左旋肉碱，这确实改善了肌张力。然而，患者自残倾向超出了典型自闭症儿童的范围。尽管他最初的血清尿酸正常，我们检测了他的次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶活性，结果显示非常低，与一名新诊断的Lesch-Nyhan综合征患者一致。他的HPRT1基因测序证实了一个半合子突变，该突变也存在于他健康的母亲身上。他的肾脏超声显示双侧肾结石，有阻塞输尿管的危险。及时的别嘌呤醇治疗和碎石术避免了结石梗阻的剧烈疼痛。Lesch-Nyhan综合征是一种X连锁的代谢异常，涉及次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏，导致嘌呤合成异常。核苷酸可用性缺陷影响mtDNA的产生，并导致ATP耗竭的SMD。迄今为止，该儿童似乎受益于他的线粒体维生素鸡尾酒疗法以及别嘌呤醇。患者及其母亲的HPRT1突变分子诊断也为父母提供了重要的复发风险和生育选择信息。
染色体缺陷
染色体重排可通过破坏调控线粒体的核基因导致SMD。同样，异常的拷贝数变异可破坏涉及线粒体功能的特定基因或基因群。唐氏综合征或21三体是伴有线粒体功能障碍的代表性染色体疾病。21号染色体含有编码Cu, Zn-超氧化物歧化酶的SOD1基因。由于Cu, Zn-超氧化物歧化酶过表达导致的SOD1额外拷贝的获得导致氧化还原失衡，引起DS中由于线粒体产生过量的活性氧而导致的过度氧化应激，这可能促成SMD。有趣的是，在肌萎缩侧索硬化症发病机制中具有显性负效应的有害SOD1基因突变也可能导致SMD。改变的线粒体功能和氧化应激已被确定在DS和肌萎缩侧索硬化症的神经发育障碍发病机制中起核心作用。此外，辅酶Q10在调节DS的DNA修复机制中具有潜在作用。在我们的实践中，我们常规为21三体患者提供辅酶Q10。通过基于白细胞中辅酶Q10水平和临床反应优化剂量，我们在粗大运动技能方面取得了更快的进展。需要大规模研究来评估辅酶Q10或其他抗氧化剂在DS患者运动功能中的作用。
导致连续基因综合征的染色体失衡可影响线粒体基因，从而继发性影响线粒体功能。例子包括22q11.2缺失或DiGeorge综合征、22q13重复和缺失综合征以及15q11q13重复综合征。染色体重排可导致常染色体显性PMD或揭示隐性PMD。我们最近描述了一名患有8q21.11缺失和智力障碍、生长迟缓、身材矮小、多发先天畸形、畸形特征以及线粒体功能障碍证据的女性患者。
免疫与自身免疫
线粒体被认为是先天免疫反应的关键组成部分。免疫系统需要大量的能量，这取决于特定的活动。ATP是中性粒细胞和T细胞功能以及抗原呈递和处理所必需的。在全身性感染期间，免疫系统消耗大量ATP以启动炎症反应。炎症反应导致分解代谢和大量促炎细胞因子释放导致的高ATP消耗，这可能导致疲劳和不适。
在某些情况下，如果ATP消耗足够高，特别是在感染严重且免疫反应强烈时，可能发生SMD。然而，如果个体已经存在SMD，线粒体可能无法支持免疫反应所需的额外需求，导致无法为基本细胞功能提供足够的ATP，从而引起神经功能衰退。感染背景下的神经功能衰退是线粒体疾病的标志，并且在并发感染时发生严重甚至危及生命的事件并不少见。
自身免疫消耗ATP以启动对自身组织的免疫反应。SMD已在多种自身免疫过程中得到证实，包括多发性硬化症和狼疮。皮肤的自身免疫性疾病如寻常型天疱疮和狼疮与抗线粒体抗体水平升高有关，这可能导致线粒体能量代谢的改变。此外，缺陷的线粒体可因产生的新肽而导致自身免疫激活。这导致不必要的ATP消耗和免疫反应支出，从而削弱免疫系统并增加对感染的易感性。后者通过触发免疫反应消耗更多ATP，这种恶性循环可导致ATP耗竭和神经退行性变。
发热是免疫反应的产物，消耗ATP。免疫反应可引起氧化应激。如果在免疫反应和发热之前，ATP已经因PMD或SMD而不足，当达到某个"阈值效应"时，可能会发生神经功能衰退。这个阈值在正常细胞中较高，在具有PMD或SMD的细胞中较低。包括不同器官和组织中线粒体异质性比例在内的各种累积因素可以影响这个阈值的水平。
自闭症
自闭症谱系障碍是一种多因素神经发育障碍，遗传和环境因素似乎同样重要。遗传病因可能占所有病例的30-40%，随着WES/WGS等先进检测技术的应用，表明高达50%的病例可能存在遗传因素。一项荟萃分析表明，典型的PMD影响5%的ASD儿童，超过30%的儿童表现出与PMD一致的生物标志物。几项使用免疫细胞的研究表明，ASD中线粒体功能异常的发生率更高。异常生物标志物水平高得多的比率可能表明ASD中存在多种类型的SMD。事实上，线粒体功能障碍已被牵涉到ASD的免疫失调中。自身免疫性疾病在ASD儿童中的诊断率显著高于对照组，并且在他们的家庭成员中也更高。
环境
有证据表明，线粒体是细胞过程的有效表观遗传调节因子，部分归因于顺行和逆行信号通路。饮食和运动的环境影响可能对线粒体功能产生显著影响。饮食已知会影响人类线粒体超氧化物歧化酶的表观遗传调控。过度劳累和缺乏身体活动都可能使线粒体负担过重，但运动是PMD和SMD标准有效的治疗方式之一。与心理压力相关的分解代谢会导致线粒体功能的重大变化。此外，急性和慢性感染是通过炎症过程对线粒体施加影响的最有效环境因素之一。
药物制剂
超过50年的多项研究表明，许多药物可通过不利地影响线粒体代谢途径和成分来诱导线粒体损伤。已证明多种药物具有线粒体毒性，包括丙泊酚、他汀类药物、多柔比星、利培酮、对乙酰氨基酚等。代谢最活跃的器官，包括肝脏、心脏和骨骼肌，通常受到影响。用于高胆固醇血症的他汀类药物因消耗组织中的辅酶Q10而诱发特定的肌病是众所周知的。辅酶Q10补充剂可减轻他汀类药物引起的肌痛和肌无力的严重程度。随着更多药物上市，需要进行研究以探索它们对线粒体的影响。
衰老
衰老对线粒体功能产生负面影响。衰老导致身体几乎所有器官和组织的氧化应激增加，并增加SMD的风险。这就是运动员在20岁和65岁时的耐力不同的原因之一，因为线粒体为身体的几乎所有过程提供能量。它们的变化是导致衰老的最重要因素之一。随着时间的推移，衰老和功能失调的线粒体在骨骼肌和平滑肌细胞的质膜下积累。这使得在组织病理学肌肉切片的Gomori三色染色上呈现破碎红纤维的外观。RRFs存在于健康个体中，其数量随着年龄增长而增加。mtDNA的点突变和缺失也随着年龄增长而增加，这是由于负责mtDNA复制的线粒体机器的精确度下降以及饮食、运动、感染、药物和辐射等环境因素在内的一系列其他因素。阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病是线粒体功能随年龄增长而恶化的最佳例子。在我们的实践中，我们常规看到成人的肌肉样本中存在多个低水平的mtDNA缺失，比儿童多得多。肌肉中mtDNA缺失和ETC异常随年龄积累的这种趋势已在文献中描述。
神经退行性疾病
改变的线粒体融合/分裂动力学已被发现是神经退行性变的反复出现的主题。有证据表明，阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中存在线粒体功能障碍，但不清楚这是继发于疾病过程，还是由于衰老增加的氧化应激所致，以及是否有助于这些疾病的发病机制。例如，帕金森病中PINK1基因的突变导致分裂蛋白DRP1的积累。DRP1作为分裂的正向调节因子，导致过度的分裂，从而增加氧化应激并减少ATP产生。ATP产生减少在Rett综合征小鼠模型和MECP2突变患者中均有记录。
SMD在一些CMT类型中有很好的描述。一些代表性的例子包括涉及CMT2A的mitofusin-2蛋白（由MFN2基因编码）和涉及CMT2A的神经节苷脂诱导分化相关蛋白1。
我们的一位患者12岁时就诊，表现为进行性疲劳、无力、步态异常、言语障碍、流涎和足外翻。她两次乳酸水平和乳酸/丙酮酸比值升高，肉碱水平低，结合她的临床表型和MDC，为SMD提供了证据。她的全mtDNA检测为阴性，但核线粒体基因组合检测显示MFN2基因中存在一个可能致病的变异，该基因导致CMT2A，已知会引起SMD。然而，她无症状的父亲和祖母也携带此变异，这使得其不太可能是病因，因为CMT几乎完全外显。接下来进行了WES，发现了一个与扭转性肌张力障碍6型相关的THAP1基因新生突变。CMT2A和DYT6都可能涉及SMD，但存在重要差异，尤其是在治疗方面。因此，更先进的基因检测（WES与有限的核线粒体组合检测相比）可以提供更准确的诊断，对预后和治疗（例如参加使用深部脑刺激和经颅电极化的临床试验）具有潜在意义。
弗里德赖希共济失调中的FXN基因编码frataxin，这是一种在线粒体铁稳态中起作用的线粒体蛋白。FXN中的三核苷酸重复扩增导致呼吸链缺陷。据报道，艾地苯醌在弗里德赖希共济失调中实现了剂量相关的神经学益处。由于研究持续时间少于12个月，该研究被排除在Kearney等人的综述之外，该综述得出结论，没有艾地苯醌的随机试验显示对弗里德赖希共济失调相关的神经系统症状有显著益处。根据我们的经验，我们的一名弗里德赖希共济失调患者在10岁时开始使用艾地苯醌，现在17岁，她的ICARS评分下降了4分。
癌症
编码线粒体蛋白的基因突变与癌症有关。例如，琥珀酸脱氢酶的缺陷可能导致产氧量增加和对氧化应激的敏感性增加。SDH突变与副神经节瘤和嗜铬细胞瘤有关。线粒体功能障碍可能为癌细胞在迁移和侵袭过程中提供生长优势。快速分裂的癌细胞具有极端的代谢需求，因此利用各种代谢途径来支持高增殖率。ATP产生需求的增加是新型治疗干预的基础，例如使用L-天冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病。
先天性代谢缺陷
大量代谢障碍包括SMD作为其表型的一部分。代表性例子包括甲基丙二酸和丙酸尿症、脂肪酸氧化障碍、嘌呤/嘧啶合成障碍、尿素循环障碍如精氨基琥珀酸裂解酶缺乏症等。区分PMD和伴有或不伴有SMD的临床表型的主要病因的重要性通过我们实践中的以下患者的临床示例得到强调。
临床示例
一名男孩在9岁时首次就诊于我们诊所，表现为发育迟缓、癫痫、自闭症、阶段性发育倒退和自伤行为。3岁时，他因新鲜肌肉样本显示复合物III缺乏而被诊断为PMD。他的乳酸水平和乳酸/丙酮酸比值升高。他的治疗医生认为他的大部分临床表型可以用PMD诊断来解释，他的自伤行为被归因于自闭症。他接受了辅酶Q10和左旋肉碱治疗，这确实改善了他的肌张力。然而，他伤害自己的倾向超出了典型自闭症儿童的范围。尽管他最初的血清尿酸正常，我们检测了他的次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶活性，结果显示非常低，与一名新诊断的Lesch-Nyhan综合征患者一致。他的HPRT1基因测序证实了一个半合子突变，该突变也存在于他健康的母亲身上。他的肾脏超声显示双侧肾结石。及时的别嘌呤醇治疗和碎石术避免了结石梗阻的剧烈疼痛。Lesch-Nyhan综合征是一种X连锁的代谢异常，涉及次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏，导致嘌呤合成异常。有缺陷的核苷酸可用性影响mtDNA的产生，并导致ATP耗竭的SMD。迄今为止，该儿童似乎受益于他的线粒体维生素鸡尾酒疗法以及别嘌呤醇。患者及其母亲的HPRT1突变分子诊断也为父母提供了重要的复发风险和生育选择信息。
治疗
对线粒体功能障碍（无论是PMD还是SMD）的怀疑通常基于临床/家族史和实验室发现，包括代谢和分子检测，这些常常得到MDC评分系统的帮助。然而，未能证明线粒体诊断并不能排除它；必须进行进一步的测试，直到通过不同的测试方法确认或被证明是非PMD诊断而否定。在各种临床试验中，包括药理学和基因治疗，拥有分子诊断至关重要。尽管如此，即使一个特定的非PMD疾病已知没有线粒体成分，如果临床表型和生物标志物存在，排除SMD可能相当具有挑战性。虽然只治疗SMD很诱人，但一个未被发现的非PMD病因可能需要与单独治疗SMD不同的治疗。我们认为，由于抗氧化剂、定期热量摄入和运动的治疗相对良性，我们认为在PMD和非PMD疾病中都应解决潜在的SMD。只要存在由MDC确定的可能存在或确定的线粒体功能障碍的充分指标，就应该治疗SMD。
表3列出了一些最常用于治疗PMD和SMD的药物。这些药物因其有据可查的安全性而经常被使用。虽然详细讨论每种药物在PMD/SMD中的作用机制超出了本综述的范围，但我们重点介绍了最常用的辅酶Q10，并提供了一些联合疗法的例子。尽管Pfeffer等人得出结论，没有明确的证据支持线粒体疾病的任何干预措施，但最近已经进行了并且目前正在进行更有希望的试验。
表3.
常用于治疗PMD和SMD的药物
维生素
剂量
不良反应
功能
电子传递链支持
辅酶Q10 (还原型): 泛醇
5–30 mg/kg/天, 1–2次/天
食欲不振、恶心、腹泻
复合物I和III以及复合物II和III之间的能量载体
辅酶Q10 (氧化型): 泛醌
10–30 mg/kg/天, 1–2次/天
高剂量时
电子载体支持
烟酸 (B3)
50–100 mg 每日
潮红反应
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸前体
核黄素 (B2)
100–400 mg 每日
高剂量时恶心
黄素腺嘌呤二核苷酸前体
能量储存
一水肌酸
100 mg/kg/天; 1–2次/天
排尿增多
高能磷酸缓冲液前体到磷酸肌酸
脂肪酸氧化支持
L-肉碱或乙酰-L-肉碱
30–120 mg/kg/天, 1–2次/天
大便稀溏/鱼腥味
长链脂肪酸的载体
生物素 (B7)
5–10 mg/天 每日
无
羧化酶辅因子
线粒体酶辅因子
硫胺素 (B1)
50–100 mg 每日
无
三羧酸循环酶的辅因子
泛酸 (B5)
5–1,200 mg/天, 1–3次/天
高剂量时腹泻
辅酶A的前体
吡哆醇 (B6)
200 mg 每日
头痛、感觉异常、恶心、高剂量时头痛
超过100种酶的辅因子
生物素 (B7)
同上
无
羧化酶辅因子
α-硫辛酸
50–200 mg 每日
头痛、感觉异常、皮疹、肌肉痉挛
三羧酸循环酶的辅因子
抗氧化剂
辅酶Q10
同上
同上
靶向ETC氧化应激
L-肉碱
同上
同上
有机酸清除剂
维生素E
200–400 IU 每日
高剂量时出血
保护细胞膜
维生素C
100–500 mg 每日
高剂量时腹泻
保护铁和铜
氧化还原代谢支持
甲基钴胺素 (B12)
5–2,000 μg 每1–3天
多动、睡眠中断
支持甲基化和叶酸循环，以及谷胱甘肽生产
还原型叶酸 (B9)
亚叶酸 400–800 μg/天
无
支持甲基化和叶酸循环
N-乙酰-L-半胱氨酸
10–70 mg/kg/天, 1–3次/天
高剂量时腹泻
谷胱甘肽前体
锌
10–40 mg 每日
抑制铁和铜吸收
支持超氧化物歧化酶
中枢叶酸支持
亚叶酸/甲酰四氢叶酸钙 (B9)
0.5–4 mg/kg/天, 1–3次/天
多动
支持大脑中足够的叶酸水平
辅酶Q10或其还原型（生物利用度更高的辅酶Q10形式）通常被推荐，因为它是ETC的重要组成部分。它是线粒体内膜的必需辅因子和抗氧化剂，可减少线粒体内膜过量的活性氧。当发生线粒体功能障碍时，无论是PMD还是SMD，ETC复合物都可能产生高水平的氧化应激。这种氧化应激反过来又会导致ETC功能障碍。作为ETC的一部分，辅酶Q10成为ETC的主要抗氧化剂，如果它因高水平的氧化应激而耗尽，ETC将进一步功能障碍。辅酶Q10是胆固醇途径的天然产物，其外源形式可以泛醌或泛醇的形式给予。许多医生更喜欢泛醇形式，研究表明泛醇比泛醌的生物利用度更高。几项试验显示辅酶Q10对疲劳和肌无力有益。然而，其他研究报告没有显著改善。正在进行的大规模研究将进一步评估辅酶Q10在改善线粒体功能方面的功效。
很少有试验检验线粒体补充剂在PMD中的有效性，其中许多使用了联合疗法。肌酸、辅酶Q10和硫辛酸的组合降低了PMD患者的静息血浆乳酸和尿8-异前列腺素，减缓了峰值踝背屈力量的下降，并增加了去脂体重。L-精氨酸的疗效已在MELAS患者中得到证实。Mitoquinone是一种辅酶Q10类似物，是一种靶向线粒体的强效抗氧化剂，已被证明能提供神经保护，防止脂质过氧化。除了抗氧化剂，这些试验还包括基因治疗、野生型线粒体基因的同种异体表达、靶向线粒体的肽以及改变线粒体动力学。
在图2中，我们提出了诊断和治疗PMD和SMD的路径图。根据我们的经验，这种治疗是有益且安全的。然而，由于某些治疗药物在特定患者中的疗效可能不高，因此必须根据其临床效果、安全性和成本定期调整每种维生素组合。以下病例报告说明了我们对SMD患者的方法。
图2.
（图表说明：提出的PMD和SMD诊断和治疗示意图。ClinVar、PhenoDB和GeneMatcher是在线遗传变异和临床表型数据库。）
病例报告
先证者女性，12岁时首次就诊于我们诊所，病史包括发育迟缓、智力障碍、生长迟缓、身材矮小、腭裂、先天性心脏病和畸形特征。7岁时，她被发现有一个11.8 Mb的新生8q21.11缺失，这解释了她11岁之前的大部分症状，直到11岁时，她经历了语言倒退、步态恶化和疲劳，需要间歇使用轮椅。
肌电图显示轻度轴索性神经病。她的脑部磁共振成像显示全脑萎缩，较5年前更为明显。其他新出现的症状包括震颤和声音嘶哑。
缺失区域内超过35个基因的单倍体不足解释了她的许多症状。然而，染色体不平衡重排通常不会导致发育退化和神经功能恶化。这促使我们在缺失的基因中寻找可能与这些症状相关的基因。对缺失基因的分析发现了编码神经节苷脂诱导分化相关蛋白1的GDAP1基因。GDAP1的单倍体不足与常染色体显性遗传的CMT2K相关，鉴于GDAP1参与线粒体功能和神经元发育的信号转导通路，这很可能导致了她的功能衰退。事实上，我们使用了其中一种MDC评分系统（如改良Walker标准）来显示可能存在或确定的线粒体功能障碍或SMD。根据该MDC，她符合1项主要标准（致病性nDNA异常）和3项次要标准（不完全的线粒体临床表型、基于抗体的广泛性复合物I呼吸链亚基表达缺陷及肌肉中I+III复合物活性降低的证明，以及异常代谢研究结果，如高乳酸水平和乳酸/丙酮酸比值、低血浆和尿液肉碱水平、高丙氨酸和谷氨酰胺水平）。这是一个由原发疾病（本例中为散发性染色体缺失）引起SMD的很好例证。对该患者SMD的治疗包括通过胃造口管改善营养，采用高脂肪、常规热量摄入，并且禁食时间（包括夜间）不超过3小时。她还进行了规律的锻炼计划和物理治疗。她的维生素鸡尾酒疗法包括泛醇、肌酸和硫辛酸，并且需要根据疗效、安全性和成本定期调整。根据物理治疗师、作业治疗师和言语治疗师（他们对营养改变和抗氧化剂的使用不知情）的报告，该女孩的神经系统状态得到稳定，并在多项发育指标（包括运动和语言技能）上有所改善。
结论
线粒体功能障碍的多种表现极其复杂，目前仍知之甚少。尽管如此，随着新开发的诊断工具和治疗干预措施的出现，其中一些复杂性正在被阐明。线粒体功能障碍可以是遗传性和/或获得性的，并且可以通过表观遗传学等多种机制持续受到环境因素的调节。区分PMD和SMD非常重要，因为它们有时需要不同的治疗方法。虽然我们提倡使用饮食、运动和特定的维生素补充剂来治疗PMD和SMD，但识别可能的非线粒体病因至关重要，因为这可能需要单独的治疗以降低发病率和死亡率。尽管目前尚无关于线粒体疾病诊断的共识指南，但现有的MDC评分系统有助于诊断，并且可能非常有益。虽然有效的治疗仍有待在当前和即将进行的试验中阐明，但患有线粒体疾病和功能障碍的患者迫切需要干预。应强烈考虑针对PMD的标准干预措施，同时正在研究新的、更有效的治疗方法（如基因治疗）。成功的临床试验最终将获得FDA批准。我们认为，用于PMD的标准治疗对某些患有非PMD疾病和SMD的个体可能有效，并且考虑到其安全性和可获得性，即使没有明确的诊断，系统性地开始此类治疗也是合理的。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
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