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Cerebral Folate Deficiency, Folate Receptor Alpha Autoantibodies and Leucovorin (Folinic Acid) Treatment in Autism Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis
自闭症谱系障碍中的脑叶酸缺乏症、叶酸受体 α 自身抗体和亚叶酸（亚叶酸）治疗：系统评价和荟萃分析
由丹尼尔·罗斯西尼奥尔1,*ORCID和理查德·弗莱2,3ORCID
1Rossignol 医疗中心，24541 Pacific Park Drive， Suite 210， Aliso Viejo， CA 92656， USA
2凤凰城儿童医院巴罗神经学研究所，美国 凤凰城 85016
3亚利桑那大学医学院儿童健康系， 美国 凤凰城 85004
*通信应收件人的作者。
J. Pers. Med. 2021， 11（11）， 1141;https://doi.org/10.3390/jpm11111141
收到意见书的时间：2021 年 10 月 10 日 / 修订日期：2021 年 10 月 29 日 / 录用日期： 2021-11-01 / 出版日期：2021 年 11 月 3 日 / 更正日期：2022 年 4 月 29 日
（本文属于特刊：自闭症谱系障碍诊断和管理的个性化医学方法)
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抽象
脑叶酸受体 α （FRα） 将 5-甲基四氢叶酸 （5-MTHF） 转运到大脑中;大脑中低 5-MTHF 会导致脑叶酸缺乏症 （CFD）。CFD 与自闭症谱系障碍 （ASD） 有关，并用 d，l-亚叶酸（亚叶酸）治疗。CFD 的一个原因是自身抗体干扰了 FRα 的功能。FRα 自身抗体 （FRα 自身抗体 （FRa） 已在 ASD 中报道。进行了一项系统评价，以确定报告 FRAA 与 ASD 相关的研究，或使用 d，l-亚叶酸治疗 ASD。一项荟萃分析检查了 ASD 中 FRAA 的患病率。CFD 个体中 ASD 的汇总患病率为 44%，而 ASD 中 CFD 的汇总患病率为 38%（由于异质性，研究之间存在显著差异）。ASD 中 CFD 的病因归因于 83% 的病例的 FRAAs （研究之间一致） 和 43% 的线粒体功能障碍。在两项研究中，发现较高的 FRAA 血清滴度与较低的 5-MTHF CSF 浓度之间存在显著的负相关。ASD 中 FRAA 的患病率为 71%，研究间无显著差异。与没有 ASD 兄弟姐妹的正常发育儿童相比，患有 ASD 的儿童 FRAA 阳性的可能性要高 19.03 倍。对于 ASD 和 CFD 患者，荟萃分析还发现 d，l-亚叶酸对 ASD 总体症状 （67%）、易怒 （58%）、共济失调 （88%）、锥体体征 （76%）、运动障碍 （47%） 和癫痫 （75%） 有所改善。21 项研究 （包括 4 项安慰剂对照和 3 项前瞻性对照） 使用 d，l-亚叶酸治疗 ASD 患者。在具有大效应量的个体研究中，发现 d，l-亚叶酸可显着改善中到大效应量的沟通，并对核心 ASD 症状和相关行为 （注意力和刻板印象） 产生积极影响。研究中显著的不良反应通常是轻微的，但最常见的是攻击性 （9.5%）、兴奋或激动 （11.7%）、头痛 （4.9%）、失眠 （8.5%） 和发脾气增加 （6.2%）。综上所述，d，l-亚叶酸与 ASD 核心和相关症状的改善相关，并且似乎安全且通常耐受性良好，最有力的证据来自盲法、安慰剂对照研究。进一步的研究将有助于证实和扩展这些发现。
关键词：自闭症谱系障碍;脑叶酸缺乏症;叶酸受体 α 自身抗体;亚叶酸;亚叶酸
1. 引言
自闭症谱系障碍 （ASD） 是一种行为定义的疾病，影响美国约 2% 的儿童 [1]。在 ASD 患者中报告了许多医学合并症，一些研究报告了平均 4-5 种合并症 [2]，包括过敏性鼻炎 [3]、肠易激综合征 [3]、注意力缺陷多动障碍 [4]、眼科疾病 [4]、睡眠问题 [5]、免疫问题 [5]、线粒体功能障碍 [6]、胃肠道异常 [7] 和癫痫 [8]。最近，在 ASD 患者的许多研究中报道了脑叶酸缺乏症 （CFD），其治疗 d，l-亚叶酸钙（也称为亚叶酸）已被研究用于治疗 ASD [9]。
叶酸对中枢神经系统 （CNS） 发育的重要性首先在膳食叶酸缺乏症的动物模型中被发现，其中报道了脑积水 [10]、髓鞘脑苷脂减少 [11] 和神经元 RNA 合成受损 [12] 等发现。在人类中，血清叶酸缺乏症的研究报告了神经系统发现，包括共济失调、眼球震颤、反射消失和意识模糊 [13] 以及器质性脑综合征和锥体束损伤 [14]。1974 年，据报道，癫痫患者的脑脊液 （CSF） 叶酸水平较低，但四氢叶酸而叶酸没有改善 [15]。1976 年的一项研究报道了 2 例脑脊液叶酸水平低的儿童发生颅内钙化 [16]。1979 年，一名 48 岁女性报道了脑萎缩，血清和脑脊液叶酸水平低 [17]。1983 年，一例患有 Kearns-Sayre 综合征和 CNS 恶化的 23 岁女性被发现在服用苯妥英时血清和脑脊液叶酸减少，而叶酸治疗后有所改善 [18]。
2002 年，Ramaekers 报道了 5 名低 CSF 5-MTHF 儿童的新型神经代谢综合征 [19]，这些儿童表现出严重的神经发育症状，包括易激惹、癫痫发作、下肢锥体征、痉挛性截瘫、精神运动迟缓、运动障碍、小脑性共济失调、获得性小头畸形和发育倒退，这些症状发生在 4 个月大时。与之前与 CNS 异常相关的叶酸缺乏症研究不同，这种新的神经代谢疾病显示 CSF 中 5-甲基四氢叶酸 （5-MTHF）（叶酸的活性代谢物之一）浓度低于正常浓度，但全身叶酸水平正常。这种情况在亚叶酸 （d，l-亚叶酸） 治疗后得到改善。在这些患者中，未发现遗传异常。Ramaekers等人后来将这种情况描述为“特发性CFD”[20]。
CFD 的发生是由于叶酸穿过血脑屏障的转运受损。CFD 通常是由叶酸受体-α （FRα） 功能障碍引起的 [21]。FRα 是一种对 5-MTHF 具有高亲和力的受体，存在于脉络丛的基底外侧内皮表面。FRα 通过三磷酸腺苷 （ATP） 依赖性受体介导的内吞作用将叶酸转运穿过血脑屏障。FRα 功能障碍可以通过多种机制发生。在极少数情况下，编码FRα（FOLR1）的基因突变是CFD的一个原因[22,23]。另外两种机制在导致 FRα 功能障碍方面更为普遍。首先，在描述 CFD 的开创性论文中，描述了两种干扰 FRα 功能的 FRα 自身抗体（阻断和结合自身抗体）[21]。其次，线粒体疾病与 CFD 相关，因为叶酸通过 FRα 的运输依赖于 ATP [24,25,26,27]。
另一种叶酸转运蛋白，还原叶酸载体 （RFC/SLC19A1），位于脉络丛的基底外侧和顶端表面，对叶酸的亲和力较低。d，l-亚叶酸是一种还原（活性）形式的叶酸，可通过RFC进入CNS，据报道可使CFD患者脑脊液中的5-MTHF水平正常化[21]。在某些情况下，对 d，l-亚叶酸的临床反应非常明显，尤其是在生命早期开始这种治疗时 [19,28]，但有时即使在成人中也能明显改善 [29]。D，L-亚叶酸由两种非对映异构体组成，分别称为 D-亚叶酸和 L-亚叶酸。l-亚叶酸（5-甲酰基-（6S）-四氢叶酸酯）是具有生物活性的异构体。它被迅速代谢（通过 5,10-甲苯基四氢叶酸，然后通过 5,10-亚甲基四氢叶酸）为 5-甲基-（6S）-四氢叶酸（L-甲基-叶酸或 5-MTHF），反过来，它又可以通过其他途径代谢回四氢叶酸和 5,10-甲烷基四氢叶酸。5,10-亚甲基四氢叶酸通过使用辅因子 FADH 的不可逆酶催化还原转化为 5-MTHF2和 NADPH。叶酸转运到大脑中的主要机制是通过 FRα 发生的。FRα 在低于 RFC 的血清浓度下与叶酸结合;后者在相对高浓度的血清叶酸下发挥作用，是肠道中叶酸运输的主要方法。RFC 的遗传缺陷可导致肠道叶酸吸收的罕见疾病，FRα 的遗传异常可能导致神经管缺陷 [19]。
d，L-亚叶酸于 1950 年代首次在美国获得批准，此后一直用于减少与叶酸途径拮抗剂相关的毒性，例如甲氨蝶呤（通常用于治疗骨肉瘤、其他癌症和自身免疫性疾病）。通过补充细胞内还原叶酸库，d，l-亚叶酸可以抵消叶酸途径拮抗剂（如甲氨蝶呤）的毒性作用，甲氨蝶呤通过抑制二氢叶酸还原酶 （DHFR） 发挥作用。亚叶酸的 d-异构体没有代谢活性，并且在体内没有显着程度的代谢;因此，只有 L-异构体有助于活性叶酸辅因子库的直接补充。据报道，d，l-亚叶酸相对于叶酸（蝶酰单谷氨酸）的主要优势之一是叶酸被氧化，必须被 DHFR 还原为具有生物活性的叶酸才能变得有活性。高剂量的叶酸也可能阻断FRα，这可能会加剧CFD[30]。许多个体，包括ASD患者，在DHFR基因中具有多态性，这使得这种酶的功能效率较低[31]。目前，美国处方最多的亚叶酸形式是 d，l-亚叶酸钙。d，l-亚叶酸是除一例使用 5-MTHF 的病例报告外，唯一用于治疗 CFD 的叶酸形式 [32]。
自最初描述以来，CFD 的表型已经扩大。许多研究报道了一部分 CFD 患儿存在 ASD [20,21,33,34,35,36]。这并不特别令人惊讶，因为 FRα 功能障碍的两种机制，FRα 自身抗体 （FRa） 和线粒体功能障碍，在 ASD 中很常见。事实上，研究报告称，ASD 个体中 FRAA 的患病率很高，从 58% 到 76% 不等 [37,38,39,40,41,42,43,44,45]。线粒体功能障碍是 ASD 的常见医学合并症，研究报告称，30-50% 的 ASD 个体具有线粒体功能障碍的生物标志物 [6,46]，高达 80% 的个体在免疫细胞中具有异常的电子传递链 （ETC） 活性 [47,48]。对于一些患有 CFD 和 ASD 的儿童，口服 d，l-亚叶酸治疗可导致临床改善，包括沟通、社交互动、注意力和刻板印象的部分改善 [21,33,35,36] 到神经和 ASD 症状的完全恢复 [21,34]，高达 21% 的接受治疗的患者 [44]。值得注意的是，据报道，d，l-亚叶酸可改善唐氏综合征 [49]、Rett 综合征 [50,51,52] 和精神分裂症 [53] 的症状。
本文系统回顾了检查 CFD 和 ASD 之间关联的研究，然后检查了 ASD 中 CFD 主要原因的患病率，即 FRAAs，通常是 ASD 个体及其父母和 TD 非相关对照的发育 （TD） 兄弟姐妹，然后回顾了 CFD 的主要治疗方法 d，l-亚叶酸治疗的证据， 在 ASD 和任何相关不良反应 （AE） 的个体中。
2. 材料和方法
2.1. 搜索过程
本综述的前瞻性方案是先验制定的，并选择检索词和选择标准以捕获所有相关出版物。检索包括患有自闭症、阿斯伯格综合症、未另行说明的广泛性发育障碍 （PDD-NOS） 和 ASD 的个体。从建库到 2021 年 9 月，对 PUBMED、Google Scholar、CINAHL、EmBase、Scopus 和 ERIC 数据库进行了计算机辅助检索，以使用搜索词“自闭症”、“自闭症”、“阿斯伯格综合症”、“普遍性”、“ASD”和“PDD”与“亚叶酸”、“亚叶酸”、“叶酸”、“叶酸”、“甲基叶酸”、“5MTHF”、“左氧氟酸”、“亚叶酸盐”和“甲酰四氢叶酸”的所有组合来识别相关出版物。还检索了已确定出版物中引用的参考文献以查找其他研究。
2.2. 研究选择和评估
本系统评价和荟萃分析遵循 PRISMA 指南 [33]，PRISMA 检查表见补充表 S1，d，l-亚叶酸治疗 ASD 的 PRISMA 流程图如图 1 所示。如果研究符合以下条件，则纳入本系统综述：（a） 涉及 ASD 个体，以及 （b） 报告了至少一名 ASD 个体使用亚叶酸的情况和/或描述了至少一名 ASD 个体的 FRAA。没有提供新的或独特数据的文章（例如评论文章或给编辑的信）和动物研究被排除在外。关于 Rett 综合征和儿童崩解障碍的研究也被排除在外。一位评价员 （DR） 筛选了所有可能相关的研究的标题和摘要以进行识别。然后，两位评价员深入检查了每项确定的研究并评估了偏倚风险等因素。根据标准化指南 [54]，考虑了选择、实施检测、损耗和报告偏倚。
图 1.本系统综述的 PRISMA 2020 流程图。
作为深入评价的结果，一些研究被排除在进一步考虑之外。一项研究 [55] 报告了一名患有 CFD 的具有“自闭症个人特征”的儿童，但尚不清楚该儿童是否被诊断出患有 ASD。2项研究报道了使用叶酸治疗ASD患儿[56,57]。最后，一项研究 [43] 使用了一种未经验证的非临床 FRAA 检测，其中自身抗体的功能意义尚不清楚。
2.3. 荟萃分析
MetaXL 版本 5.2（EpiGear International Pty Ltd.，Sunrise Beach，QLD，Australia）与 Microsoft Excel 版本 16.0.12827.20200（美国华盛顿州雷德蒙德）一起使用进行荟萃分析。随机效应模型假设抽样误差和研究水平差异的效应可变性[58,59]，用于计算合并患病率和比值比。当有3项或更多研究时，回顾了从Doi图得出的Luis Furuya-Kanamori（LFK）指数在患病率分布中是否存在显著不对称性（>±2）[60,61]。计算 Cochran Q 以确定不同研究之间效应的异质性，如果显著，则确定 I2计算统计量（异质性指数）以确定研究中由异质性而不是偶然性引起的变异百分比 [62,63]。还审查了漏斗图。
使用标准方法汇总各研究中的平均 FRAA 滴度 [64]。为了比较各组的 FRAA 滴度，使用逆方差异质性模型根据结局测量的标准化平均差计算合并的 Cohen''d'（效应大小的衡量标准），因为研究表明，在分析连续结局测量时，随机效应模型可以解决低估统计误差和虚假过度自信估计的问题 [65]。
在大多数情况下，治疗研究中使用的结局指标不同，因此不可能对任何特定结局进行正式的meta分析。因此，在可能的情况下计算了通过 Cohen 的 d' 测量的效应量，以便可以比较不同研究的效应强度。对于对照研究，效应量代表治疗组和对照组之间的差异，而对于非对照研究，仅计算治疗组的效应量。只有一部分研究包含计算效应大小所需的信息。例如，为了计算效应大小，需要报告整个治疗期间的结果变化;报告的治疗前后结局的平均值不足以计算效应大小。如果 Cohen 的 d' 为 0.2，则认为效应量较小;Cohen 的 d' 的中等值为 0.5;如果 Cohen 的 d' 为 0.8，则为 large [66]。
3. 结果
本节将首先讨论与 ASD 相关的叶酸途径异常，然后讨论叶酸途径异常的治疗。
3.1. 中枢叶酸通路异常和叶酸受体 α 自身抗体
3.1.1. CFD 中的 ASD 患病率
5 个病例系列研究 [20,21,33,35,67] 描述了 79 例 CFD 患儿，其中评估了 ASD（补充表 S2），导致 CFD 中 ASD 的患病率为 44% （21%，70%）（表 1）。删除一项由于不对称而患病率非常高的研究 [33]，将汇总患病率降低至 32% （19%， 45%）。
表 1.脑叶酸缺乏症和叶酸受体 α 自身抗体患病率的荟萃分析结果。具有 95% 置信区间、Cochran Q （Q）、异质性指数 （I2）、Luis Furuya-Kanamori （LFK） 指数和涉及的研究数量 （N）。统计数据由随机效应模型估计。* p < 0.05;** p < 0.01;T显著的不对称性。
3.1.2. 自闭症谱系障碍中的脑叶酸缺乏症
2 例病例系列研究 [34,68]、2 例病例报告 [36,69] 和 4 项前瞻性队列研究 [37,45,70,71] 描述了 172 例进行脑脊液测量的特发性 ASD 患者（见补充表 S3）。ASD 中 CFD 的汇总患病率为 38% （11%， 71%），由于三项研究的患病率非常高 [34,36,68] 和四项患病率极低的研究 [37,45,70,71] 驱动的异质性，研究之间存在显著差异。两项患病率高的研究报告了重症患者;一项研究是一项较早的病例系列研究，专门评估了伴有神经功能缺损的低功能 ASD [34];1 例是 1 例 1 例 智力 低下 和 癫痫发作 儿童 的 病例 [36]。两个病例系列检查了患病率差异很大的线粒体疾病患者;报道一种新型非传统线粒体疾病的系列研究报道了高 （100%） 的 CFD 患病率 [68]，而报道经典线粒体疾病的系列报告了低 （5%） 的 CFD 患病率 [71]。总体合并患病率为 43% （0%， 100%），具有显著的异质性。一项研究发现，5-MTHF 的 CSF 水平与自闭症症状指标（通过自闭症诊断观察表 （ADOS） 校准的严重程度评分、通过 Vineland 适应性行为量表 （VABS） 测量的适应性行为和通过 Mullen 早期学习量表测量的认知功能之间没有相关性 [70]。
3.1.3. ASD 中叶酸受体 α 自身抗体的患病率
9项研究检查了ASD中FRAAs的患病率[37,38,39,40,41,42,44,45,72]。两组研究[37,39]和[40,41,72]报告了同一组患者。此外，一项研究报告了两个患者亚群的患病率;接受 D，L-亚叶酸治疗的患者 （n = 82） 和未治疗的患者 （n = 84） [44]。这导致了六项独特的研究，这些研究检查了 ASD 儿童中 FRAA 的患病率（见补充表 S4）。
几项研究概述了 FRAA 与患者特征之间的相关性。两项研究[35,37]报道，较高的阻断性FRAA血清滴度与较低的5-MTHF CSF浓度之间存在显著的负相关。一项研究发现，阻断 FRAA 随着年龄的增长而降低 [37]，另一项研究报告称，持续使用牛奶后 2 年内阻断 FRAA 的增加 [35]。一项研究表明，ASD 儿童的生理和发育特征存在显著差异，具体取决于他们是否具有阻断或结合 FRAA;结合 FRAA 与较高的血清 B12 浓度相关，而阻断 FRAA 与更好的氧化还原代谢、炎症标志物、VAS 上的交流、异常行为检查表 （ABC） 上的刻板行为和社会反应量表 （SRS） 上的举止有关[40]。另一项研究显示，FRAA阳性儿童更可能被医学诊断为甲状腺功能减退症[37]。两项研究发现，阻断 FRAA 滴度与促甲状腺激素 （TSH） 浓度呈正相关 [39,41]。一项研究详细检查了这种关系，发现甲状腺激素很少超出正常范围，这表明 TSH 和甲状腺激素水平之间的关系在一些 ASD 儿童中发生了变化。有趣的是，这项研究还发现，FRAAs 在妊娠早期（18 周之前）与产前甲状腺组织结合，这表明妊娠期间的 FRAAs 可能会影响甲状腺激素下丘脑-垂体y 轴的调节程序 [37]。
来自三组研究人员的 5 项研究 [37,38,40,42,45] 发现 ASD 的阻断 FRAA 患病率为 46% （27%，64%），具有显著的异质性，但没有不对称性，表明不同研究的潜在 ASD 样本存在差异。来自两组研究者的四项研究 [37,40,42,45] 发现，结合力 FRAA 患病率为 49% （43%，55%），研究间无显著差异。来自三组研究人员的五项研究 [37,40,42,44,45] 发现 FRAA 的总体患病率为 71% （64%，77%），研究间没有显著差异。从三项研究同时报告了 FRAA 滴度 [37,40,42] 和一项仅测量 ASD 阻断 FRAA 的研究 [38] 中，合并平均阻断 FRAA 滴度为每毫升血清 0.85 pmol IgG 抗体（95% CI：0.59,1.11），结合 FRAA 为每毫升血清 0.42 pmol IgG 抗体（95% CI：0.35， 0.49).
一项对 5 周内阻断 FRAA 进行的研究发现，在 4 例滴度为主的阴性患者中，如果经过数周检测，他们可能在某个时间点呈低阳性（每毫升血清中 ~0.3-0.4 pmol 的 IgG 抗体），而其他滴度最高的患者在某些时间点可能呈低滴度或阴性 [45]。
来自三组研究者的四项研究 [37,38,42,44] 检查了 ASD 患儿的父母和 TD 兄弟姐妹的阻断和结合 FRAA 患病率。在 ASD 儿童的父母中，阻断、结合和任一 FRAA 的患病率分别为 30% （19%， 44%） 、 23% （0%， 61%） 和 45% （27%， 60%）。所有研究均显示出显著的异质性，无不对称性，表明不同研究之间潜在 ASD 样本存在差异。有趣的是，ASD 儿童的 TD 兄弟姐妹似乎与 ASD 儿童本身具有相似的患病率，阻断、结合和任一 FRAA 的汇总患病率分别为 38% （19%， 58%）、40% （9%， 77%） 和 61% （28%， 97%），研究之间没有显着差异。
两项研究评估了无 ASD 兄弟姐妹的 TD 儿童中 FRAA 的患病率 [42,45]，阻断、结合和任一 FRAA 的汇总患病率分别为 4% （1%， 10%） 、 10% （10%， 48%） 和 15% （0%， 46%）;这远低于 ASD 儿童或其兄弟姐妹的 FRAA 患病率。然而，这两项研究的结合 FRAA 存在显著差异，表明需要更大的非兄弟姐妹对照样本队列。
一项研究 [38] 检查了无 ASD 的发育迟缓儿童阻断 FRAA 的患病率，发现总体患病率为 5% （0%， 14%）;这远低于 ASD 儿童或其 TD 兄弟姐妹的 FRAA 患病率。
3.1.4. ASD 中叶酸受体 α 自身抗体患病率与其他组的比较
采用荟萃分析计算与各组相比，ASD 儿童患 FRAAs 的比值比。五项研究 [37,38,42,44,45] 报告了 ASD 患儿及其父母的 FRAAs。与父母相比，ASD 儿童阻断或 FRAA 阳性但不单独结合的几率显着增加（表 2）。ASD 儿童及其 TD 兄弟姐妹之间 FRAA 阳性的几率没有差异。然而，与没有 ASD 兄弟姐妹的 TD 儿童相比，与没有阻断 FRAA 的发育迟缓儿童相比，患有 ASD 的儿童表现出阻断、结合和任一 FRAA 阳性的几率显着增加。
表 2.ASD 儿童叶酸受体 α 自身抗体患病率与各种对照组差异的比值比 95% 置信区间的荟萃分析。显著的奇数比以粗体和斜体显示。还列出了 Cochran 的 Q （Q）、异质性指数 （I2）、Luis Furuya-Kanamori （LFK） 指数和涉及的研究数量 （N）。统计数据由随机效应模型估计。Γ p < 0.05，** p ≤ 0.001。
两项研究[37,42]比较了ASD患儿与父母和/或TD兄弟姐妹的血清FRAA浓度，而一项研究比较了ASD患儿的FRAA与没有ASD兄弟姐妹的TD患儿[42]。荟萃分析发现，ASD 中的平均阻断 FRAA 滴度显著高于父母 （d' = 0.26 （0.116， 0.36），p < 0.0001） 和兄弟姐妹 （d' = 0.29 （0.15， 0.43），p < 0.0001），具有中小效应量，显著高于具有非常大效应量的对照 （d' = 2.93 （1.85， 4.01），p < 0.0001）。然而，ASD 中的平均结合 FRAA 滴度显著高于亲本 （d' = 0.14 （0.06， 0.22），p < 0.001），但不高于效应量小的兄弟姐妹 （d' = 0.06 （-0.04， 0.17），p = n.s.），效应量小，显著高于对照组，但效应量小 （d' = 0.16 （0.07， 0.25），p < 0.001）。
最后，在一项测量了伴有和不伴有 ASD 的 CFD 患儿阻断 FRAA 的研究中，组间无显著差异（平均值 （SD） 分别为 1.17 （0.84） pmol/mL 和 1.78 （1.99） pmol/mL，t（23） = 0.91，p = 0.37）[35]。
3.2. 用 d，l-亚叶酸治疗 ASD
如图 1 所示，确定了 20 项研究，这些研究研究了 ASD 个体的 d，l-亚叶酸治疗，包括 4 项安慰剂对照研究 [72,73,74,75]，3 项前瞻性对照研究 [37,44,76]，9 项没有对照组的前瞻性研究 [20,21,33,34,35,77,78，79,80]（2项研究检查了同一组患者[78,79]），以及4篇病例报告/系列[36,67,68,69]。
对这些使用 d，l-亚叶酸治疗 ASD 儿童的研究的回顾似乎分为三类。首先，研究 ASD 患儿和伴随的 CFD。其次，单独研究 d，l-亚叶酸治疗特发性 ASD。第三，一些研究使用 d，l-亚叶酸与其他营养补充剂联合治疗 ASD 症状。使用 d，l-亚叶酸的这些方法中的每一种都在下面的单独部分中进行了概述。
3.2.1. 用 d，l-亚叶酸治疗 ASD 和合并 CFD
9个独特的病例系列/报告描述了接受d，l-亚叶酸治疗的ASD合并CFD的儿童（见补充表S2和S3）[20,21,33,34,35,36,67,68,69]。两项研究，一项[36]病例报告和一项病例系列[33]，报告了同一儿童。进行了一项荟萃分析，以确定伴有和不伴有 ASD 的 CFD 患儿因 d，l-亚叶酸治疗后症状改善的患病率（见表 3;补充表 S5）。六项研究 [21,33,34,35,67,69] 报告称，d，l-亚叶酸治疗后 ASD 症状改善的反应率为 67%。3项研究研究了ASD患儿对d，l-亚叶酸易激惹的反应[21,34,35]，3项研究研究了无ASD患儿的反应[21,33,35]。对于患有 ASD 的人，易怒改善了 58%，而在没有 ASD 的人中，易怒改善了 47%，研究之间存在很大差异，因为一项研究显示反应率高达 88% [21]，而其他两项研究显示反应率要低得多，分别为 22% [35] 和 0% [33]。
表 3.伴有和不伴有自闭症谱系障碍 （ASD） 的 CFD 儿童对 d，l-亚叶酸治疗的患病率反应的荟萃分析结果。具有 95% 置信区间、Cochran Q （Q） 、异质性指数 （I2） 、Luis Furuya-Kanamori （LFK） 指数和涉及的研究数量 （N） 的汇总患病率。统计数据由随机效应模型估计。* p < 0.01;T显著的不对称性。
5项研究检查了ASD患儿的共济失调[21,33,34,35,67]，2项研究检查了无ASD患儿的共济失调[21,35]，两组患儿对D，L-亚叶酸治疗的共济失调反应率较高（分别为88%和72%）。4项研究报道了ASD患者出现锥体征[21,34,35,67]，2项研究报道了无ASD患者[21,35]。ASD 患者的反应相对较高 （76%），而非 ASD 患者的反应相对较低 （33%），尽管两组研究的反应率差异很大。
4项研究检查了ASD患者运动障碍和其他运动障碍对d，l-亚叶酸治疗的反应[21,33,34,35]，3项研究[21,33,35]和3项研究[21,33,35]。47% 的 ASD 患者使用 d，l-亚叶酸后运动障碍得到改善，而没有 ASD 的患者的反应率要低得多 （18%）。
6项研究检查了ASD患者的癫痫反应[21,33,34,35,67,69]，而4项研究检查了无ASD患者对癫痫的反应[21,33,35,67]。75% 的 ASD 儿童的癫痫情况有所改善，但反应率略低 （54%），并且没有 ASD 的儿童的差异更大，因为研究之间存在很大差异，这可能是由于总体病例数量较少所致。
在几项研究中，据报道用 d，l-亚叶酸处理可改善 CSF 5-MTHF 浓度。在一项病例系列研究中，0.5-1 mg/kg/天 d，l-亚叶酸治疗一年使 90% 儿童的 5-MTHF CSF 浓度正常化 [20];在另一项研究中，0.5-1 mg/kg/天的 d，l-亚叶酸改善了 7 名儿童的 CSF 5-MTHF 浓度 [35];在第三项研究中，d，l-亚叶酸 1-3 mg/kg/天在 12 个月内导致 21 名患者的 CSF 5-MTHF 浓度改善 [34];d，l-亚叶酸，0.5-9.0 mg/kg/天，口服，然后是 d，l-亚叶酸，6 mg/kg，每 6 小时一次，第 1 天静脉注射，持续 6 个月，在第四项研究中，CSF 5-MTHF 恢复正常 [69]。在一项研究中，导致临床改善的其他治疗方法包括去除牛奶 [35]。一项研究报道，与年龄较大的儿童相比，年幼儿童的改善有更强劲的趋势[34]。
3.2.2. 一般 ASD 中 d，l-亚叶酸治疗：仅亚叶酸
补充表 S6 列出了由三组不同的研究人员进行的五项研究 [37,72,74,80,81]，这些研究检查了 d，l-亚叶酸在特发性 ASD 儿童中的使用，而无需额外治疗，以确定单独使用 d，l-亚叶酸是否是 ASD 的有效治疗方法。表 4 概述了这些研究中使用的一些关键结局指标的效应量。
表 4.在使用 d，l-亚叶酸的关键研究中，结局指标以效应大小表示。Cohen 的 d' 是为提供足够信息进行此类计算的研究计算的。对于对照研究，效应量代表治疗组和对照组之间的差异，而对于非对照研究，仅计算治疗的效应量。如果 Cohen 的 d' 为 0.2，则认为效应量较小;中，如果 Cohen 的 d' 为 0.5，则为 large，如果 Cohen 的 d' 为 0.8。粗体显示的效应具有统计意义。
一项中等规模（n=44）开放标签、前瞻性、对照研究使用未接受任何新干预措施的候补名单对照组，已知FRAA阳性的ASD患儿在平均4个月内接受2mg/（kg·d）（最大剂量为50mg/d）d，l-亚叶酸治疗[37]。使用父母评定的自闭症症状变化量表，据报道，口头交流、表达和接受语言、注意力和刻板印象都有显着改善，效果大多很大（见表 4）。有趣的是，随着年龄的增长，对结合性 FRAA 呈阴性的儿童在口头交流和表达语言方面的改善更大，而对结合性 FRAA 呈阳性的儿童在口头交流和表达语言方面的改善程度随着年龄的增长而表现出较小的改善。
一项研究报告称，在 12 周内使用 2 mg/kg/天（最大 50 mg/天）d，l-亚叶酸的 12 名 ASD 患者使用 d，l-亚叶酸无显著改善。在 ABC （改善 2.4 分） 和 SRS （改善 7.8 分） 上观察到无显著改善，而在 PedsQL 上也观察到 0.8 分的无显著恶化。尿液代谢物在研究期间显示出变化，包括 5MTHF 浓度增加 24.8 倍;1-硬脂酰-2-花生四烯酰-GPC 增加 10.1 倍;1-硬脂酰-2-油酰 GPC 增加 9.3 倍;α-生育酚增加 9.2 倍;1-硬脂酰-2亚油酰-GPC 增加 7.8 倍 （7.8）;然而，作者指出，该研究缺乏确定尿液代谢物变化是否能预测治疗反应的把握度[80]。
两项关于 d，l-亚叶酸的安慰剂对照研究在特发性 ASD 儿童中使用了 d，l-亚叶酸，无需额外治疗。一项中型（n=48）双盲、安慰剂对照（double-blind control， DBPC）研究纳入了48例无已知CFD的ASD患儿，其中23例接受了d，l-亚叶酸钙治疗（2mg/kg/d，最大剂量为50mg/d），25例接受了安慰剂治疗[72]。口头交流的主要结局指标有显著改善，总体效应量为中到大，而对至少一个 FRAA 呈阳性的患者效应量较大（表 4）。主要结局指标超过了最小临床重要差异，定义为在 3 个月内语言评估的 5 个标准化点发生变化。在 VABS 日常生活技能、ABC 易怒、社交退缩、刻板印象、多动和不当言语的次要结果测量中也观察到改善;以及自闭症症状问卷 （ASQ） 的刻板行为和总分。ABC 社交退缩、刻板印象和不恰当言语以及 ASQ 刻板行为和总分超过了预定义的最小临床重要差异。在所有接受治疗的患儿中，改善言语交流的需治疗人数（number to treat volume， NNT）为2.4，在至少1例FRAA阳性的儿童中为1.8[72]。
第二项安慰剂对照研究是一项规模较小 （n = 19） 的单盲、安慰剂对照研究，涉及 19 名 ASD 儿童;9例儿童接受D，L-亚叶酸（5mg，每日2次;0.29-0.63mg/kg/d），持续12周，10例儿童接受安慰剂[74]。在大到非常大效应量的 ADOS 总分和社交互动分量表以及中等效应量的沟通分量表中发现了显着改善（见表 4）。这些变化在治疗组中显著，但在安慰剂对照组中不显著。由父母完成的 SRS 显示无显著改善，效应量非常小。
在对 1286 名 ASD 参与者或其父母/照顾者进行的全国回顾性调查中，对许多营养补充剂的行为和 AE 变化进行了评级。更高剂量的亚叶酸（口服超过 5 毫克/天）改善了 33% 的认知能力、29% 的注意力和 24% 的语言/交流。中等剂量的亚叶酸（口服低于 5 毫克/天）改善了语言/交流 （20%）。总体不良反应评分最低[81]。
这一系列研究提供了证据表明 d，l-亚叶酸对多种核心和相关 ASD 症状有帮助。三组研究人员使用了非常不同剂量的 d，l-亚叶酸。3项研究[37,72,80]使用了相对较高的剂量（2 mg/kg/d;最大剂量50 mg/d），而1项研究[74]使用了低得多的剂量（5 mg，d2次;0.29-0.63 mg/kg/d），但这两个剂量参数都与显著的临床改善相关。
3.2.3. 一般 ASD 中 d，l-亚叶酸治疗：与其他补充剂联合
来自四组研究人员的六项研究（跨越七份报告）使用 d，l-亚叶酸与营养补充剂或其他药物治疗 ASD（补充表 S7）。最近的研究在一项 DBPC 研究中在利培酮的基础上添加了 d，l-亚叶酸或安慰剂 [75]。一组研究者在两项对照研究中检查了多种维生素-矿物质复合物（multivitamin-mineral complex， MVMC）[73,76]（一项研究由安慰剂组对照，另一项研究使用未经治疗的儿童作为对照），而另一组研究者使用前瞻性临床方案检查了d，l-亚叶酸以及其他适应症治疗，对照组的ASD儿童仅接受标准的行为和教育治疗，没有医疗干预[最后，一组研究人员以开放标签方式检查了 d，l-亚叶酸和其他治疗，没有对照组 [77,78,79]。所有这些研究都是对没有已知 CFD 的 ASD 儿童进行的。
在一项中等规模（n=55）DBPC研究中，儿童接受d，l-亚叶酸（2mg/kg/d，最高50mg/d）或安慰剂，分两次每日剂量与利培酮联合使用，持续10周[75]。利培酮从 0.5 mg 开始，每周增加 0.5 mg，儿童 <20 kg增加到 1 mg，≥20 kg儿童增加到 2 mg。ABC 不当言语是主要结果指标，其余 ABC 分量表作为次要结果指标。与安慰剂组相比，亚叶酸组的所有 ABC 分量表改善更多，除社交退缩外，所有分量表均具有统计学意义。作者使用了两种不同的效应量测量方法：Cohen d' 和 η2它提供了对 η 的效应大小的不同估计2显示中等效应大小，Cohen d' 显示极大的效应大小。由于这种差异，这些结果由于模棱两可而未列在表 4 中。
在一项大型 （n = 141） DBPC 研究中，ASD 患儿接受含有 550 μg d，l-亚叶酸 （n = 72） 或安慰剂 （n = 69） 的 MVMC 治疗 3 个月。父母整体印象修订版 （PGI-R） 显示出沟通和行为的改善（见表 4）。除 d，l-亚叶酸外，活性处理还含有维生素 A、C、D3、E、K、B1-B6、B12、叶酸、生物素、胆碱、肌醇、混合类胡萝卜素、混合生育酚、辅酶 Q10、N-乙酰半胱氨酸、钙、铬、铜、碘、铁、锂、镁、锰、钼、磷、钾、硒、硫和锌 [73]。
在另一项纳入67例ASD患者的中等规模（n=67）前瞻性、开放标签、对照研究中，对37例ASD患者每天给予含有600μg叶酸混合物（d，l-亚叶酸、叶酸和5-MTHF组合）的MVMC，持续12个月，而30例患者未接受治疗[76]。在父母总体印象 2 （PGI-2） 测量 （表 4） 以及儿童自闭症评定量表 2 （CARS2） 评分、简短感官概况、SRS、ABC、自闭症治疗评估表 （ATEC） 和 VABS 中发现了改善。除叶酸混合物外，处理还含有维生素 A、C、D3、E、K、B1-B6、B12、生物素、胆碱、肌醇、混合生育酚、辅酶 Q10、N-乙酰半胱氨酸、乙酰左旋肉碱、钙、铬、钒、硼、锂、镁、锰、钼、钾、硒、硫和锌。
在一项大型 （n = 166） 前瞻性、病例对照、开放标签研究中，82 例 ASD 患儿（1-15.9 岁）接受了 d，l-亚叶酸 0.5-2 mg/kg/天（最大剂量 50 mg/d）治疗 2 年，并与 84 例未治疗的 ASD 患儿（1-16.8 岁）进行了比较，这些患儿的年龄、性别、CARS 评分和 FRα 自身抗体状态相匹配 [44].未治疗的 84 例 ASD 儿童对照组仅接受标准的行为和教育治疗，没有额外的医疗干预。进行血液检查以确定营养缺乏和异常氧化应激生物标志物，这些生物标志物用其他维生素和矿物质 （如维生素 A、C、D、E、锌、硒、锰和辅酶 Q10，当测试指示时）治疗接受治疗的儿童。d，l-将亚叶酸给予 FRAA 阳性的儿童 （82 例 ASD 患儿中有 62 例患有 FRAA，75.6%）。其他 20 例 FRAA 未阳性的儿童未接受 d，l-亚叶酸。本研究报告了治疗组所有年龄组的平均 CARS 评分从重度 ASD （平均值 （SD）：41.34 （6.47）） 到轻度或中度 ASD （平均值 （SD）：34.35 （6.25））的改善（见表 4）。在未治疗的 84 名儿童组中，平均 CARS 评分在研究期间没有显着变化。作者报告称，82 名儿童中有 17 名 （21%） “完全康复”。
来自一组研究人员的两项开放标签前瞻性研究检查了 d，l-亚叶酸在一组没有对照组的 ASD 个体中的使用。在第一项研究中，包括 8 名 ASD 儿童，每天两次给予 800 μg d，l-亚叶酸和 1000 mg 甜菜碱，持续 4 个月;蛋氨酸、S-腺苷甲硫氨酸 （SAM）、同型半胱氨酸、胱硫醚、半胱氨酸、总谷胱甘肽 （tGSH） 浓度、SAM：S-腺苷同型半胱氨酸 （SAH） 和 tGSH：GSSG 的浓度显着改善 （p ≤ 0.05）;主治医师注意到言语和认知的临床改善，但尚未正式量化[77]。James等人，2009 [78] 研究了 40 名 ASD 儿童，每天两次皮下注射 400 μg d，l-亚叶酸，每周两次皮下注射 75 μg/kg 甲基钴胺素。这种处理导致半胱氨酸、半胱氨酰甘氨酸和谷胱甘肽浓度显着增加 （均 p < 0.001）;在 VABS 的所有分量表中都观察到显著改善 [79]。
3.3. d，l-亚叶酸治疗 ASD 报告的不良反应
总体而言，安慰剂对照研究支持与亚叶酸治疗相关的最小 AE。在单盲、安慰剂对照研究[74]、两项DBPC研究[72,75]或针对遵循该方案的患者的最后一项DPBC研究中，与安慰剂相比，AE频率没有显著差异[73]。
为了调查报告的 AE 的一致性，对接受亚叶酸治疗的患者报告的 AE 进行了荟萃分析，分别用于仅检查亚叶酸的研究和那些将亚叶酸与其他补充剂或治疗相结合的研究（表5）。对于仅用亚叶酸治疗的研究，一致报告的 AE 包括兴奋或激动 （11.7%）、攻击性 （9.5%）、失眠 （8.5%）、发脾气增加 （6.2%）、头痛 （4.9%） 和胃食管反流 （2.8%）。对于将亚叶酸与其他药物联合使用的研究，一致报告的 AE 包括行为恶化 （8.5%） 和攻击性 （1.3%）。有趣的是，Frye 等人，2020 [9] 在他们之前的 2018 年为期 12 周的研究中，每 3 周检查一次报告的激越和兴奋的靶向 AE [72]。在治疗组和安慰剂组中，这种 AE 的报告频率几乎完全相同，直到治疗第 9 周，当时它在治疗组中的频率急剧下降，但安慰剂组没有，这表明这种报告的 AE 随着药物暴露时间的延长而有所改善。
表 5.ASD 儿童亚叶酸相关不良反应的荟萃分析。粗体和斜体表示跨研究的显著影响。
4. 讨论
本系统评价发现 CFD 与 ASD 相关。CFD 的一个原因是 FRAAs，这是 ASD 儿童的常见发现。d，l-亚叶酸是一种经过验证的 CFD 治疗方法，已在 ASD 中进行了研究，可以使 CSF 中的 5-MTHF 浓度正常化。
荟萃分析发现 CFD 中 ASD 的总体患病率为 44%。ASD 中 CFD 的汇总患病率为 38%，其中 83% 的病例的病因归因于 FRAAs。特发性 ASD 中阻断、结合和任一 FRAA 的汇总患病率分别为 46% 、 49% 和 71%。ASD 儿童比他们的父母更有可能患有阻塞或至少一种 FRAA，但并不比正常发育 （TD） 的兄弟姐妹更有可能患有 FRAA。对于 ASD 患者，阻断 FRAA 滴度显著高于其父母或 TD 兄弟姐妹，而结合 FRAA 滴度显著高于父母但不高于 TD 兄弟姐妹。与非亲缘 TD 儿童或无 ASD 的发育迟缓儿童相比，ASD 儿童更有可能出现阳性 FRAA。ASD 患儿表现出比正常对照组显着更高的阻断和结合 FRAA 滴度，阻断 FRAA 的效应量非常大。FRAAs，尤其是阻断 FRAAs，在 ASD 患儿中非常普遍，可作为治疗的生物标志物。
本系统综述确定了 20 项研究，这些研究描述了使用 d，l-亚叶酸治疗 ASD 个体，剂量通常为 0.5 至 2.5 mg/kg/天。对于患有 ASD 和 CFD 的儿童，d，l-亚叶酸对治疗共济失调、锥体束征和癫痫特别有效 （>75% 反应率），尽管在 8 个病例系列中它也改善了 ASD 症状、易激惹和运动障碍。在三项对照研究中，发现单独使用 d，l-亚叶酸可以持续改善中到大效应量的沟通，但在具有大效应量的个体研究中，也显示出对核心 ASD 症状和相关行为（注意力和刻板印象）有积极影响。在五项对照和非对照研究中，发现 d，l-亚叶酸与维生素和/或矿物质补充剂联合使用可显着改善核心 ASD 症状、沟通、行为和相关症状，效果为中到大。本系统评价发现 d，l-亚叶酸与 ASD 核心和相关症状的改善有关，最有力的证据来自盲法、安慰剂对照研究。大多数研究报告了轻度或无 AE，安慰剂对照研究中的 AE 在接受治疗和未治疗的个体中相似。
4.1. d，l-亚叶酸在 ASD 中的剂量
大多数研究使用 0.5-2.5 mg/kg/天的口服 d，l-亚叶酸，但一项研究报告了 ASD 患儿使用高达 9 mg/kg/天的剂量，然后添加 24 mg/kg/天的静脉注射（分为 4 剂），每月 1 天，持续 6 个月，严重程度和癫痫发作减轻，眼神接触改善 [69]。因此，为了实现更高的脑叶酸水平和临床改善，似乎有必要更高剂量的 d，l-亚叶酸。
4.2. 最大 d，l-亚叶酸治疗效果所需的时间
1 例 CFD 合并线粒体疾病患儿（该患儿无 ASD）的病例报告称，d，l-亚叶酸在 3 年内有所改善 [26]。其他针对 ASD 的研究报道了 1 年[34] 至 2 年期间的显著改善 [35,44]。然而，其他更短的研究也表明 ASD 症状有显著改善 [37,72,74]。因此，尽管有些人可能对 d，l-亚叶酸表现出相对较快的反应，但可能需要 1-2 年才能观察到最大的临床改善。
4.3. d，l-亚叶酸对 ASD 核心症状的影响
在综述研究中，d，l-亚叶酸的一些改善是核心 ASD 症状 （沟通和重复和刻板行为）。迄今为止，还没有 FDA 批准的药物可用于治疗 ASD 的核心症状，目前仅有的两种 ASD 药物（阿立哌唑和利培酮）仅被批准用于治疗与 ASD 相关的易怒，这不被认为是 ASD 的核心症状。此外，反复研究显示，阿立哌唑和利培酮可能引起长期代谢和神经系统不良反应[82]。因此，d，l-亚叶酸特别有前途，因为许多审查研究发现核心 ASD 症状有所改善。与阿立哌唑和利培酮相比，d，l-亚叶酸也具有更好的安全性和更少的 AE。
4.4. 癫痫发作和 d，l-亚叶酸治疗
6项研究报道，使用d，l-亚叶酸[20,33,34,67,69]治疗ASD合并CFD患儿的癫痫发作减少，即使是难以控制的癫痫发作患者也是如此[20,33]。1 例患儿在停用 d，l-亚叶酸 2 周后出现突破性癫痫发作 [67]。这些儿童的癫痫可能是由 CFD 或 FRAA 引起的 [83]。这可能是一个重要的发现，因为许多儿童癫痫的治疗方法治疗癫痫发作，而不是潜在的潜在原因或促成因素。值得注意的是，一项动物模型报道，某些抗癫痫药物可能会破坏叶酸向 CNS 的运输 [84]。更多的研究将有助于确定 CFD 或 FRAAs 是否是 ASD 儿童癫痫发作的根本原因，以及 d，l-亚叶酸治疗是否是减轻这些儿童癫痫发作的有用药物。
4.5. d，l-亚叶酸在线粒体功能障碍和 ASD 患者中的治疗
线粒体功能障碍是 ASD 的常见合并症，研究报告称，30-50% 的 ASD 个体具有线粒体功能障碍的生物标志物 [6,46]，高达 80% 的个体在免疫细胞中具有异常的电子传递链活性 [47,48]。几项研究将 CFD 与无 ASD 个体的线粒体疾病联系起来 [24,25,26,27] 和 ASD 儿童的线粒体功能障碍 [68]。在 ASD 和 CFD 儿童中，荟萃分析显示线粒体功能障碍的患病率为 43% 是 CFD 的潜在病因。因此，即使没有 FRAAs，线粒体疾病和功能障碍也应被视为 ASD 个体 CFD 的潜在原因。
据报道，使用线粒体相关辅助因子和维生素治疗线粒体功能障碍，包括肉碱 [85,86]、泛醇 [87] 和含有肉碱、辅酶 Q10 和 α-硫辛酸 [88] 的“线粒体鸡尾酒”可以改善 ASD 的一些症状。据报道，叶酸还可以增加 ASD 和线粒体疾病患儿的 ETC 复合物 I 活性，并正向调节 ETC 复合物 I 和 IV 以及 ETC 复合物 I 和柠檬酸盐合酶的偶联 [89]。d，l-亚叶酸在线粒体中迅速积累[90]，是治疗线粒体功能障碍的首选叶酸形式[91]。据报道，d，l-亚叶酸可改善一些线粒体疾病患者的线粒体相关症状和实验室检查结果，剂量范围为 1-8 mg/kg/天 [24,26,27,92]，包括一名 ASD 儿童 [68]。由于线粒体功能障碍在 ASD 个体中相对常见 [6,46,47,48,93] 并且 d，l-亚叶酸似乎可以帮助线粒体功能障碍患者 [24,26,27,92]，因此 d，l-亚叶酸可能有助于改善 ASD 症状的一种机制是改善线粒体功能。
4.6. d，l-亚叶酸在 ASD 中的安全性
d，l-亚叶酸于 1950 年代首次在美国获得批准，此后一直用于降低与叶酸途径拮抗剂相关的毒性。因此，它拥有强大而长期的安全记录。大多数综述研究报告了 d，l-亚叶酸的轻度或无 AE。一些研究报告了轻微的行为问题、腹泻/便秘和攻击性行为。在安慰剂对照研究中，接受治疗和未接受治疗的个体的 AE 相似。两项研究使用 d，l-亚叶酸长达 2 年[35,44]，无显著的 AE。另外两项研究使用 d，l-亚叶酸 1 年，无显著 AE [20,34]。因此，对于大多数 ASD 患者来说，使用 d，l-亚叶酸至少 2 年似乎是安全的。
4.7. ASD 中 FRα 自身抗体的筛查
该meta分析报告称，ASD患儿中FRAA阳性的总体患病率为83%（69%，94%）[21,34,35,68]，研究间一致性。两项研究[35,37]报道了较高的阻断FRAA浓度与较低的5-MTHF脑脊液水平之间存在显著相关性。一项研究报道，FRAA 滴度较高的 ASD 患儿的改善不太明显 [44]。只有两项研究报道了 1 名儿童各有 1 名 FOLR1 基因突变，这可能是 CFD 的原因 [67,69]。这些发现表明，FRAA 是 ASD 儿童 CFD 的主要原因。一组作者建议对有发育迟缓和 ASD 特征的幼儿和婴儿进行 FRAA 筛查，并尽快开始使用 d，l-亚叶酸治疗，特别是因为年幼儿童通常表现出更强劲的改善[34]。一些患者的 FRAA 水平间歇性阳性，如果为阴性，可能需要进行多次检测 [45]。一些作者建议的另一种方法是在 ASD 患儿中进行 d，l-亚叶酸的经验性试验，而不进行腰椎穿刺以确认 CFD，特别是考虑到 d，l-亚叶酸具有出色的安全性 [94]。此外，一项研究报道，d，l-亚叶酸对不了解 CFD 且 FRAA 未呈阳性的 ASD 患儿有改善[72]，进一步表明 d，l-亚叶酸对 ASD 个体进行经验性治疗是一种合理的方法。
有证据表明 FRAA 与 ASD 脑脊液中 5-MTHF 浓度有关，并表明它们可以预测对 d，l-亚叶酸治疗的反应，这表明 FRAA 参与 ASD 患者叶酸代谢的破坏。此外，动物模型已经验证了它们的病理生理机制[95,96]。然而，荟萃分析表明，FRAA 的发生率很高，不仅在 ASD 儿童中，而且在他们的父母和 TD 兄弟姐妹中，但在无关的 TD 对照或没有 ASD 的发育迟缓儿童中则不然。这表明 FRAA 可能是参与叶酸代谢破坏的几种机制之一，可导致 CNS 叶酸破坏。可能涉及其他因素。例如，如果患有 ASD 的儿童患有 FRAA 和其他医学合并症，例如线粒体功能障碍，这可能解释了为什么兄弟姐妹（没有这些医学合并症）可以有阳性 FRAA 但没有发展为 ASD。叶酸基因的多态性在 ASD 儿童及其母亲中也过度存在，这表明 FRAA 并不孤单地破坏了叶酸代谢。可能需要多种参与破坏叶酸代谢的机制的组合，其中许多机制会导致神经发育的足够破坏，从而导致 ASD。时间也可能是一个重要因素，因为 FRAA 和 CFD 与其他精神疾病有关，当它们发生在儿童期之外时，例如精神分裂症 [53] 和抑郁症 [97]。值得注意的是，没有一项综述研究检查 ASD 严重程度与 FRAA 浓度之间的潜在相关性。将来，对此进行研究将是有用的。
4.8. 为 FRAA 阳性患者研究的辅助治疗
牛奶似乎可以调节 FRAA 滴度;6 个月的无牛奶饮食导致 FRAA 滴度显著降低，再次接触牛奶会增加该滴度，滴度通常会在最初停止牛奶之前升高到原始滴度水平以上 [35]。伴随着 FRAA 滴度的降低，无牛奶饮食的 CFD 患者表现出共济失调的改善、癫痫发作控制的改善和 ASD 症状的改善。据信，这是因为牛奶中含有 FRα 蛋白，该蛋白可能在肠道中发生免疫反应或导致血液中交叉反应性 FRAA 的增加。据报道，无奶饮食（如无酪蛋白饮食）对ASD有一定效果[98,99]，尽管在一些研究中尚未发现这一点[100]。因此，不常用于治疗 ASD 儿童的饮食治疗可能通过降低血液中 FRAA 的浓度而产生治疗效果。不幸的是，大型研究尚未检查在 d，l-亚叶酸治疗中加入无奶饮食的潜在益处，但当存在 FRAA 时，推荐无奶饮食可能是谨慎的做法。有趣的是，在继续饮用牛奶的 CFD 患者组中，FRAA 浓度在 2 年内持续上升 [35]。在这项研究中，使用羊奶引起的 FRAA 浓度升高较少，因此可能是比牛奶更好的替代品 [35]。重要的是要认识到，这种影响可能不会推广到其他没有完整牛奶蛋白的乳制品形式。事实上，乳制品是钙的重要来源，钙是儿童时期骨骼健康的关键营养素。
4.9. 支持叶酸转运到大脑的治疗
据推测，当 FRα 部分被阻断时，RFC 可能是叶酸进入大脑的主要替代运输机制。在人脑微血管内皮细胞模型中，1,25-二羟基维生素 D3被证明可以通过激活维生素 D 受体上调 RFC mRNA 和蛋白质表达 [101]。在同一细胞模型中，发现核呼吸因子 1 和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α 信号传导调节 RFC 表达和转运活性，该通路通过吡咯并喹啉醌 （PQQ） 处理上调，导致 RFC 表达和叶酸转运活性增加 [102]。此外，1,25-二羟基维生素 D3被发现可以挽救基因敲除 FOLR1 小鼠模型中的 CFD [103]。
有趣的是，荟萃分析表明，在三项研究中，通过社会反应量表或 CARS 测量的维生素 D3 补充剂可改善 ASD 的核心症状[104]，PQQ 已被证明可以改善出生后 10 天内双侧胡须修剪的社交行为，其特征是其异常的社交行为 [105].因此，尽管尚未对 ASD 或 CFD 进行研究以确定这些补充剂是否可以改善患有 FRAA 或 CFD 的 ASD 儿童的功能，但此类补充剂可能对这些儿童有一定的帮助。未来的研究将需要解决这种可能性。
4.10. 支持叶酸代谢的辅助治疗
叶酸对于几种重要的生化途径至关重要，特别是甲基化代谢的功能以及嘌呤和嘧啶的产生。几项研究将 d，l-亚叶酸与其他可支持其代谢的辅因子结合使用，包括甲基钴胺素、甜菜碱（三甲基甘氨酸）和其他重要的辅因子。许多辅助因子对于叶酸循环中酶的最佳功能至关重要;例如，蛋氨酸合酶需要钴胺素，而亚甲基四氢叶酸还原酶 （MTHFR） 需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD），而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD） 可以从烟酸衍生而来。甜菜碱等其他因子支持甲基化代谢。没有研究比较了最适合与 d，l-亚叶酸联合使用的特定辅助因子，但其他辅助因子可能有助于优化叶酸代谢。一种有趣的可能性是，除了 CNS 叶酸缺乏症外，ASD 患者也可能患有 CNS 钴胺素缺乏症 [106]，因此添加钴胺素对一些 ASD 患儿可能至关重要。
4.11. d，l-亚叶酸对神经递质的治疗作用
对于 CNS 叶酸缺乏症患者来说，对神经系统结果最重要的是叶酸与神经递质产生之间的联系。作为嘌呤的前体，叶酸对于产生鸟苷-5'-三磷酸至关重要，鸟苷-5'-三磷酸是四氢生物蝶呤 （BH4) [107]. 黑4是产生单胺类神经递质血清素、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的重要辅助因子，这些物质对行为调节、情绪、社会功能和认知至关重要。有趣的是，与叶酸一样，BH 的核心缺乏症4与 ASD 相关 [108];ASD 儿童对 BH 有反应4补充 [109];并且有证据表明 BH4可能通过 FRα 转运到大脑中 [110]。叶酸和 BH 之间的联系4可以解释 D，L-亚叶酸如何使 CFD 患者的 CSF 血清素和多巴胺浓度正常化 [28]。
4.12. 怀孕期间 FRAA 的影响
啮齿动物模型报告称，母猪在妊娠期间暴露于 FRAA 会导致后代出现刻板印象和焦虑 [95]。进一步的研究表明，对暴露于 FRAA 的母细胞进行 d，l-亚叶酸和/或地塞米松治疗可预防后代的认知、交流和学习问题 [96]。人类研究报道了 FRAA 与生育力低下 [111]、神经管缺陷 [112] 和早产 [113] 之间的关联。一项研究发现，FRAAs 与产前甲状腺组织结合，可能影响其发育，并可能改变后代甲状腺激素的下丘脑-垂体y 轴调节 [37]。在一项病例报告中，一名既往妊娠中有多种并发症史且 FRAA 阳性的孕妇，在妊娠期间使用 d，l-亚叶酸、无奶饮食和低剂量泼尼松龙后，能够受孕并正常妊娠和分娩 [114]。
4.13. 已发表研究的局限性
许多综述研究都有重要的局限性。首先，只有一项中等规模 [72] 和一项小型 [74] 盲法、安慰剂对照、单中心研究仅检查了 d，l-亚叶酸的治疗。因此，显然，正在进行的更大规模的多中心试验[9]对于证实先前的研究结果是必要的。由于许多研究将d，l-亚叶酸联合其他治疗[73,76,77,78,79]，其他治疗可能增加了d，l-亚叶酸的效果。此外，检查 CFD 的研究规模相当小，并不总是使用标准化的结局指标 [20,21,33,34,35,36,67,68]。
有趣的是，在盲法对照研究中，由客观和盲法检查员获得的语言和社会功能的标准化测量往往具有较大的效应量，而父母评定的测量往往具有非常适中的效应量。这反映了 ASD 研究的难点之一，其中安慰剂效应可能很大，尤其是根据父母的评价 [115]。在许多研究中，如此大的安慰剂效应已经抵消了治疗的效果，导致许多临床试验失败。因此，目前进行的盲法试验的优势之一是，除了父母报告的测量外，在盲法观察者中使用标准的客观功能测量。这在研究病情较轻的ASD患儿时尤其重要，因为安慰剂效应似乎与ASD症状的严重程度成反比，因此对较轻患儿的研究预期具有更大的安慰剂效应[116]。与安慰剂对照试验相比，使用非治疗对照组的研究[37,76]中，这种效应可以解释为什么父母报告的结局的效应量更大[72,73,74]。
5. 结论
本系统评价和荟萃分析发现，d，l-亚叶酸与 ASD 核心和相关症状的改善有关，最有力的证据来自盲法、安慰剂对照研究。FRAAs，尤其是阻断 FRAAs，在 ASD 患儿中非常普遍，可作为治疗的生物标志物。FRAA 在 ASD 儿童家庭中的高患病率表明未知的遗传机制，这些机制涉及额外的遗传或环境因素，这些因素导致 ASD 在 FRAA 患者中的表达。d，l-亚叶酸是一种针对 ASD 的循证治疗方法，具有重大前景，并且似乎安全且耐受性良好。进一步的研究将有助于证实和扩展这些发现。
补充材料
以下内容可在 https://www.mdpi.com/article/10.3390/jpm11111141/s1 在线获得，表 S1：PRISMA 检查表，表 S2：发现 ASD 为特征的 CFD 儿童研究，表 S3：测量 CSF 可能为 CFD 的 ASD 儿童研究，表 S4：ASD 中 FRα 自身抗体的研究，按发表年份，表 S5：对 d 的反应，l-亚叶酸在伴有和不伴有 ASD 的 CFD 儿童中的疗效（有症状的病例总数/总反应），表 S6：仅检查 d，l-亚叶酸在 ASD 中的研究，按年发表，表 S7：按 year 检查 d，l-亚叶酸以及其他补充剂或治疗 ASD 的研究。
作者贡献
概念化、方法论、形式分析、写作——原始草稿的准备、审查和编辑，由 D.A.R. 和 R.E.F. 共同进行。所有作者均已阅读并同意手稿的已发表版本。
资金
该审查没有从任何来源获得任何财政或赠款支持。
机构审查委员会声明
不適用。本综述不是人类研究。
知情同意书
不適用。本综述不是人类研究。
数据可用性声明
所有数据都在文章中提供。
利益冲突
Frye 由美国国立儿童健康与人类发展研究所 R01HD088528、国防部 Grant AR180134 和 Autism Speaks Grant 11407 资助，用于研究亚叶酸对自闭症谱系障碍的治疗效果。Frye 是 Iliad Neurosciences Inc.（美国宾夕法尼亚州普利茅斯会议）的无偿科学顾问委员会成员，该公司是进行叶酸受体 α 自身抗体测试的商业实验室。
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